192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 2 350 mg 2,3-diklór-benzaldehid 2 ml 2-porpanollal készített oldatához 510 mg [2-(N-benzil-N-metil-amíno)-etil]-ecetoacetátot és 250 mg 3-amino-krotonsay-metilésztert adunk. Az elegyet 12óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt . Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használjuk. 600 ml kívánt anyagot kapunk. Fizikai tulajdonságok: ÍR (CHC13) 7 cjn‘*: max 1690,1614 NMR (CDCI3) 5 ppm: 7,38-6,98 (m, 8H), 6,01 (széles, 1H), 5,45 (s, 1H),415 (t, 2H,J=6Hz),3,56 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J=6Hz), 2,23 (s, 6H), 2.13 (s, 3H). (lOO)-hídroklorid A megfelelő (100) anyag hidrokloridsóját úgy állítjuk elő, hogy a (100) termékhez éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Fizikai tulajdonságok: IR (KBr) 7 cm'1: max 3430,2620,1690 2. példa 2.6- Dimetil-4-(2-klór-3-nitro-fenil)-l ,4-díhidropiridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-5-karbonsav-metilészter (102) 370 mg 2-klór-3-nitro-benzaldehid, 252 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 506 mg [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-acetoacetát 2 ml 2-propanollal készített elegyét 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használjuk. 508 mg (102) vegyületet kapunk, melynek fizikai tulajdonságai kémai szerkezetét alá támasztják. IR (CDCI3) cm'1: max .1692,1616,1466 NMR (CDCI3) 8 ppm. 7,73-7,20 (m, 8H), 6,07 (széles s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J=6Hz), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H). (102)-hidroklorid: IR (KBr) 7 cm'1: max 3425, 2625, 1692, 1532, 1488 3. példa 2.6- DimetiI-4-(2-fluor-3-nitro-fenil)-l ,4-dihídropiridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-eti]]-5- -karbonsav-metilészter (104) 330 mg 2-fluor-3-nitro-benza]dehid, 252 mg 3- -amino-krotonsav-metilészter és 506 mg [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-acetoacetát 2 ml 2-propanollal készített elegyét 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és így 492 mg (104) kívánt anyagot kapunk. IR (CHCI3) t'cm1 : max 1692,1614,1462 NMR (CDClj) y ppm: 7,94-7,55 (m, 2H), 7,27 (s, 5H), 7,06 (m, 1H), 5,83 (széles s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4.13 (t, 2H, J=6Hz), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,30 (s, 6H), 2,15 (s, 3H) Ms m/e: 467 (M*), 480, 466 (104) hidroklodd ÍR (KBr) r-cm'1: max 3425, 2600, 1692, 1530, 1490 4. példa 2.6 -Dime til-4^3 -klór-2-fluor-fenil)-1,4-dihidropíridin - -3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-5-karbonsav-metilészter (106) 320 mg 3-klór-2-fluor-benzaldehid, 252 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 510 mg [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-acetoacetát 2 ml 2-propanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és 500 mg (106) kívánt vegyületet kapunk. , IR (CHCI3) g cm'1: max 1688,1616,1452 NMR (CDCI3) 5 ppm: 7,27-,6,85 (m, 8H), 5,99 (széles, s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6Hz), 3.58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s,6H),2,l5(s,3H) MSm/e:486 (M+), 455, 388 (106)-hidroklorid Op.: 109-112 °C IR (KBr) 7 cm'1: max 3425,2600,1688,1490 5. példa 2.6 -Dimetil-4-(3 -klór-2-nítro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-5-karbonsav-metilészter (108) 556 mg 3-klór-2-nitro-benzaldehid, 362 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 820 mg 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-acetoacetát 4 ml 2-propanolla! készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. 900 mg (108) anyagot kapunk. IR (CHC13) vem'1: max 1692,1614,1465 NMR (CDCI3) S ppm: 7,40-7,20 (széles, s, 8H), 5,85 (széles, s, 1H), 5,24 (s, 1H),4,13 (t, 2H,J=6Hz), 3.58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS m/e: 515,513 (M+) (108)-hidroklorid IR (KBr) v cm'1: max 3420,1692,1532,1488 6. példa 2.6- Dimetil-4-(2-klór-3-fluor-feníl)-l ,4-diludropiridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-5-karbonsav-metilészter (110) szintézise 460 mg 2-klór-3-fluor-benzaldehid, 360 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 820 mg [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-3-amino-krotonát 4 ml 2-propanollal készített elegyét 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószer csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és 860 mg (110) kívánt anyagot kapunk. ÍR (CHCI3) vem'1: max 1688,1616,1452 NMR (CDCL,) 5 ppm: 7,27-6,85 (m, 8H), 5,95 (széles, s, 1H,), 5,28 (s, 1H),4,20 (t, 2H, J=6Hz), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=6Hz), 2,26 (s, 6H), 2,15 (s, 3H) (110)-hidroklorid: IR (KBr) 7 cm!1: max 3420, 2620, 1692,1620, 1490 7. példa 2.6- Dimetil-4-(3-klór-2-nitro-fenii)-l ,4-dihidropiridin-192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
