192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 -3-karbonsav-[3-(N-benzi)-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-inetiIészter (132) 185 mg 3-klór-2-nitro-benzaldehid, 118 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 292 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetjl-propill-acetoacetát 1 ml 2- -propanollal készített elegy ét 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 337 mg kívánt (132) anyagot kapunk. NMR (CDC13) S ppm: 7,4-7,0 (széles, s, 8H), 6,15 (széles, s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (s, 2H0, 2,21 (s, 8H), 2,04 (s, 2H), 0,80 (s, 6H)-(132)-hidroklorid ÍR (KBr)i-cm-l: max ' 3400,1684,1536,1480 8. példa 2,6 -Dimetil-4-{2,3 -diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metií-amino)-2,2-dimetil-propil ]-5 -karbonsav-metilészter (134) 175 mg 2,3-diklór-benzaldehid, 126 mg 3-amino-krotonsav-metilészter és 320 mg 3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propiI-acetoacetát I ml 2-propanollal készített elegyét 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot sziljkagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és 260 mg kívánt anyagot kapunk, fi 34). IRtCHCl^cm-1:max 1686,1464,1116,1098 NMR (CDCI3) ö ppm: 7,37-7,00 (m, 8H), 5,88 (széles, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,23 (s, 8H), 2,05 (s, 3H), 0,84 (s, 6H) (134)-hidroklorid: Op.: 124-127 °C IR (KBr) V cm' : max 3450,1688,1492,1380 9. példa 2,6 -Dimetil -4-(2 -klór-3 -nitro-fenil)-1,4 -dih idropiri - din-3-(karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetiI-2-1 -propil]-5-karbonsav-metilészter (136) i) 128,7 mg 2-klór-3-nitro-benzaldehid, 88 mg 3- -amino-krotonsav-metilészter és 220 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét 8 óra hosszat melegítjük vísszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és 200 mg kívánt (136)anyagot kapunk. NMR (CDC13) y ppm: 7,6-7,0 (m, 8H), 5,65 (széles, 1H), 5,50 (s, 1H). 3,95 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,30 (s, 8H), 2,08 (s, 3H), 0,89 (s, 6H) (136)-hidroklorid: Op.: 1 28—132 °C IR (KBr) v cm'1: max 34,00, 1686, 1532, 1490, 1428 ii) 984 mg 2-klór-3-nitro-benzaIdehid és 620 mg metil-acetoacetát 10 ml toluollal készített oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk keresztül jeges hűtés közben 15 percig. Az elegy éjjel lezárva szobahőmérsékleten áll. Az elegyhez hozzáadunk 10 ml benzolt és a kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-klorid felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és kvantitatív termeléssel kapjuk a 2-(a-klór-2-klór-3-nitro-benzil)-acetecetsav-metilésztert. NMR (CDCI3) 8 ppm:7,7-7,1 (m,3H), 5,9 (d, 1H, J=10Hz), 4,4 (d, 1H, MOHz), 3.5 (d, 3H), 2,4 (s, 3H) A fentemlített vegyület 5 ml izopropanollal készített oldatához 1,5Ctg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2- -dimetil-propil]-3-amino-krotonátot és 530 mg trietil-amint adunk. Az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk és eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. 2,09 g (36) anyagot kapunk, mélynek fizikai tulajdonsági megegyeznek a 9. i) példában megadott (136) vegyület tulajdonságaival. iii) 1,50 g [3-(N-beznil-N-metil-amin)-2,2-dimetil-propilj-acetoacefátot hozzáadunk 2-(a-klór-2-klór-3- -nitro-benzil)-metil-acetoacetáthoz, melyet a ii) példában állítottunk elő és az elegyet feloldjuk 5 ml 2-propanolban. Ezután 1 ml koncentrált vizes ammóniát adunk az oldathoz és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. Diklór-metánt adunk a maradékhoz, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert desztillálással csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1,5 g kívánt (136) vegyületet kapunk. iv) 335 mg I-(dibróm-metil)-2-klór-3-nitro-benzol, 115 mg metil-acetoacetát és 290 mg 3-amino-krotonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propíl]-észter elegyét feloldjuk 1 ml 2-propanolban. 200 mg trietil-amint adunk még hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Miután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 150 mg kívánt (136) vegyületet kapunk. \ vegyület fizikai tulajdonságai teljesen megegyeznek rz i) pontban kapott vegyület tulajdonságaival. v) 340 mg l-(dibróm-metil)-2-klór-3-nitro-benzol, 290 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-acetoacetát és 120 mg metil-acetoacetát elegyét ’"eloldjuk 1 ml 2-propanolban. 200 mg trietil-amint adunk az oldathoz és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk és 140 mg (136) anyagot kapunk. A kapott vegyület fizikai tulajdonságai megegyeztek az i) példában kapott vegyület tulajdonságaival. 10. példa 2,6-Dímetil-4-(2-fluor-3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-[3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5-karbonsav-metilészter előállítása (130) i) 169 mg 2-fluor-3-nitro-benzaldehid, 116 mg 3- -smino-krotonsav-metilészter és 291 mg [3-(N-benzil-N-metil-amino)-2,2-dimetiI-propil]-acetoacetát 1 ml 2-propanollal készített elegyét 8 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és 150 mg max 1684, 1464,1348,1116 NMR (CDCI3) 8 ppm: 7,7-7,5 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,19 (széles, s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,95 (s, 211), 3,62 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,35 (s, 8H), 2,08 (s, 3H), 0,90 (s, 6H). 192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
