192405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (fenil-alkil)-piperazinil- vagy homopiperazinil-alkantiol- és tiokarbamát-származékok előállítására
1 192.405 2 hidroxid felhasználásával 10,0 g (az elméleti 82 %-a) 1- -{4<4-klór-fenil)-butil j-4-(4-ldór- propil)-piperazin - dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos^ szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 266 268 C. (bj Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 1.0 g tiokarbamid, 4,0 g l-{4-(4-klór-fenil)-butil]- 4-(3--klór-propil) piperazin-dihidroklorid és 50 ml etanol felhasználásával. A hidrolízist 4,0 g nátrium-liidroxid 50 ml vízzel készített oldatával hajtjuk végre. A szabad bázis előbb leírtak szerinti feldolgozásával, majd ezt követően szilikagél oszlopon végzett tisztításával (diklór-metán: metanol = 97.3), hidroklorid sóként való kicsapásával és etanolból végzett átkristályosításával 0,6 g (az elméleti 16 %-a) 3-{4-{4-(4-klór-fenil)-butil]-l- piperazinilj -propántiol-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 254 259 °C. 42. példa N-Hexil-S-[3- (4-[4—(4-klór-fenil)-butil]-l-piperazinil j - -propilj-tiokarbamát-dihidroklorid. A 2. példában leírt eljárást követve 1,0 g hexilcianát, 2,6 g 3- (4-[4-(4-klór-fenil)-butil]-l-piperazínil- propántiol és 25 ml diklór-metán felhasználásával 1,4 g (az elméleti 32 %-a) N-hexil-S- [3- {4-[4-(4-klór-fenil)butil]-1-piperazinil} -propilt-tiokarbamát-dihidrokloridot kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 235-245 C (bomlás). 43. példa: 3-(4-CinnamiM-piperazinil)-propántiol-dihidrok]orid. (a) 6,0 g cinnamil-bromidot adunk 7,4 g 1 -(3-klór-propilj-piperazin-dihidroklorid-hemihidrát, 6,1 g trietil-amin és 100 ml etanol elegyéhez. Az elegyet 4 óra hoszszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és utána éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen diklór-metán és metanol (9:1) elegyével kromatografáljuk, és dietíl-éteres sósavoldattal lecsapva 7,4 g (az elméleti 70 %-a) 1 -cinnamil-4-(3-kIór-propil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk. (b) Az 1. példa (b) pontjában leírt eljárást követjük 3.1 g tiokarbamid, 7,4 g l-cinnamil-4- (3-klór-propil)-piperazin-dihidroklorid, 4,1 g trietil-amin és 100 ml etanol felhasználásával, A hidrolízist 3,0 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatával végezzük. Az előbb leírtak szerinti feldolgozás 3,6 g (az elméleti 52 %-a) 3-(4- -cinnamil-1 -piperazinil)-propántiol-dihidrokloridot eredményez fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 249 - 252 °C. 44. példa: N-Hexil -S -[3 -(4 -cinnamil-1 -piperazinil)-pro pil ]-tiokarbamát -dihidroklorid. A 2. példában leírt eljárást követve 0,4 g hexil-izocianát, 1,0 g 3-(4-cinnamiM- piperazinil)- propántiol-dihid.oklorid, 0,6 g trietil-amin és 50 ml diklór-metán felhasználásával 0,44 g (az elméleti 31 %-a) N-hexil-S[3-(4-cinnamil-l-piperazinil)-propil]-tiokarbamát-dihidrokioridot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 251 - 253 °C. 45. példa. 3-J4 -(4 -Klór-benzil)-l -homoplperazinilj-propántiol. (a) 15,7 g I-bróm-3-klór-propánt adunk 15,0 g l-(4- -klór-benzilj-homopiperazin és 12,0 g kálium-hidroxid 50 inl dimetil-szulfoxiddal készült, lehűtött oldatához. Az elegyet 5-10 °C-on 1 óra hosszáig keverjük, és utána szobahőmérsékleten még további 30 percig. Jeges víz hozzáadása után a terméket dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A végső tisztítást izilikagél oszlopon végezzük diklór-metán: metanol (9:1) eleggyel, és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 8,4 g (az elméleti 42 %-a) 1 (4-klór-benzil)4-(3- -klór-propilj-ltomopiperazint kapunk olajként. (b) 4,1 g tiokarbamidot adunk 8,0 g 1 ^4-klór-benzil)-4-(3-klór-propil)-homopiperazin és 100 ml etanol elegyéhez. Az elegyet 6 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd utána éjszakán keresztül szobahőfokon keverjük. Ezután hozzáadjuk 5,0 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát, és a kapott oldatot 4 óra hoszszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,1 g (az elméleti 39 %-a) 3-[4-(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]-propántiolt kapunk sárga olajként. 46. példa N-Hexil-S- { 3-[4-(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil)propilj-tiokarbamát-dihidroklorid. A 2. példában leírt eljárást követve 1,3 g hexil-izocianát, 3,0 g 3-[4-(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]propántiol és 75 ml diklór-metán felhasználásával 13 g (az elméleti 33 %-a) N-hexil-S-j3-(4-(4-klór-benzil)-l-homopiperazinil]-propil \ -tiokarbamát -dihidrokloridot kapunk sárgásbarna porként, amelynek olvadáspontja 183— 187 °C. 47. példa: N-(terc-Butil)-S- l 3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]prcp'.' Vtiokarbamát-düiidroklorid-szeszkvihidrát. A 2. példában leírt eljárást követve 0,8 g terc-butilizocianát, 3,0 g3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil]-propántiol -dihidroklorid, 1,6 g trietil-amin és 75 ml diklór-metán felhasználásával 2,2 g (az elméleti 60 %-a) N-(terc-butil)-S- {3-[4-(4-klór-benzil)-l-piperazinil] propil} -tiokarbamát- dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 246— 248 °C. A jelen találmány szerinti vegyületek, azaz az előbbi (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik hasznos farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Pontosabban, mediátor kibocsátás potenciális gátlását fejtik ki melegvérű állatok, így patkányok, tengerimalacok és ember számos sejtrendszerében, és ennélfogva használhatók allergiás betegségek, például allergiás asztma, nátha, kötőhártyagyulladás, szénaláz, csalánkiütés, élelmiszerallergiák és hasonlók kezelésére. Megállapítottuk továbbá, hogy az előbb említett 6813468 sz. jaoán szabadalmi leírásban leírt vegyületek és ennélfogva a fenti (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében n jelentése 2, ha R jelentése hidrogénatom, és R1 jelentése 2-helyzetű metilcsoport, szintén kifejthetnek hasonló farmakológiái hatást. Sem ezt, sem egyéb farmakológiai hatást nem említenek azonban a japán szabadalmi leírásban. Az új vegyületek már 1 mikromól koncentrációban gátolják a hisztamin és más túlérzékenység-mediátorok szabaddá válását a humán bazofil sejtekhez és fehérvérsejtekhez hasonlóan granulákat tartalmazó sejtekből, amit a következő módszerrel határozunk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
