192405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (fenil-alkil)-piperazinil- vagy homopiperazinil-alkantiol- és tiokarbamát-származékok előállítására
1 192405 2 A fehérvérsejtekből és bazofilekből való mediátor kibocsátás számos allergiás és gyulladásos rendellenesség esetén előfordul. A vegyületeknek az ilyen mediátorok nem-citotoxikus exocitózisa gátlásában kifejtett hatása in vitro modellekben, például izolált sejtrendszerekből antigén-antitest kölcsönhatással kiváltott mediátor kibocsátás gátlásával értékelhető. Az ilyen modellek példáiban kapott adatokat alább közöljük az új vegyületek biológiai aktivitásának és széles hatásspektrumuknak szemléltetésére. Ezt az információt a következő táblázat tartalmazza. Az abban említett sejtrendszerek a következők: RPMC : patkány peritonealis fehérvérsejt preparátum* 1 ; GPBL : tengerimalac leukociták2 ; HBL : humán bazofil dúsított leukociták3. A klinikai standard teofdlin és dinátrium-kromoglikát ezen rendszerekben mutatott aktivitásával való összehasonlitást is közlünk. Vegyidet mediátor kibocsátás gátlás ICj o (mikrontól)* RPMC GPBL HBL N-Ciklohexíl -S-[3 [4 - (4-klór-benzil)-l -piperazinilj-propilj-tiokarbamát-dihidroklorid 3 10 3 3 -[4 -(4 -Klór-fenetil)-1 --piperazinilj-propántiol--dihidro-klorid 6 5 5 N-(4-Metoxi-fenil)-S-[3 -(4-(4-klór-fenetil)-1 - -piperazinil]-propil]-tiokarbamát-dihidroklorid 6 40 3 N -(4 -Butil-fenil)-S - [3|4-[3-(4-klór-fenü)-propil]-l -piperazinil]-propil j-tiokarbamátdihidroklorid 5 10 4 Teofillin >1000 200 400 DSCG >1000 * A vegyidet azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a celluláris reakcióelegyben a farmakológiái mediátoroknak a sejtekből való kibocsátását 50 %-kal gátolja. 1. Y. Morita and RP^iraganian, J.Immunol. 127, 1339(1981). 2. M.A. Lett-Brown, D.O. Thueson and J.A. Grant, Int. Arch. Allergy Appl. Immunoi. 64, 241 (1981). 3. R.P. Siraganian and W. Hook: „Manual of Clinical Immunology”, 2. kiadás, N.R. Rose and H. Friedman kiadás, 808. old. Washington, D.C. (1980). Gyógyászati célokból a jelen találmány szerinti vegyületeket melegvérű állatoknak helyileg, szájon át, parenteralisan vagy a légutak on át adjuk be szokásos gyógyszerkészítmények, azaz lényegében valamilyen inert gyógyszerészeti hordozót és hatásos mennyiségű hatóanyagot taitalmazó készítmények hatóanyagaiként. A szájon át és helyileg való alkalmazás előnyös. Ha szájon át adandók be, akkor a jelen találmány szerinti vegyületek szirupok, tabletták, kapszulák, pirulák és hasonlók formájában készíthetők ki. A készítmények előnyösen dózísegység formában vagy olyan formában készítendők el, amelyben a paciens maga adhat be magának egyszeri dózist. Ha a készítmény tabletta, por vagy pasztilla formájában van, akkor szilárd készítmények formázására alkalmas bármely gyógyszerészeti hordozó használható. Ilyen hordozókra példák különböző keményítők, laktóz, glükóz, szacharóz, cellulóz, dikalcium-foszfát és kalcium-karbonát. A készítmény lehet valamilyen lenyelhető kapszula (például zselatinkapszula) formájában is, amely a vegyületet tartalmazza; vagy valamilyen szirup, folyékony oldat vagy valamilyen szuszpenzió formájában. Alkalmas folyékony gyógyszerészeti hordozók közé tartozik az etanoí, glicerin, nátrium-klorid oldat, víz, propilénglikol, szorbit oldat, amely ízesítőszerekkel vagy színezőanyagokkal keverve készíthető el szirupokká. A jelen találmány szerinti vegyületek a szájon át való beadáson kívül más úton is beadhatók. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint a készítmény fonnázható például végbélen át való beadásra kúpként vagy injektálható formában vizes vagy nem vizes oldatként, valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal, például steril, pirogénmentes vízzel vagy valamilyen parenteralisan elviselhető olajjal vagy olyan folyadékok elegyével készített szuszpenzíóként vagy emulzióként, amelyek bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, tartósítószereket pufferokat vagy az oldatnak a vérrel izotóniássá tételére való egyéb oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékokat tartalmazhatnak. Ilyen formák egységdózis formákban készülnek, például ampullákként vagy használatra kész injekciókként, vagy olyan több adagos fiolákként, amelyekből a megfelelő dózis kimérhető, vagy valamilyen olyan szilárd formában vagy koncentrátumként amely valamilyen injektálható készítmény elkészítésére használhatók. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek a légzőszerveken át való beadásra is aerosolként vagy porlasztóhoz alkalmazható oldatként vagy befúvatással adagolható finomszemcsés porként, önmagukban vagy valamilyen inert hordozóval, például laktózzal kombinálva. Ilyen esetben a hatóanyagok részecskéi alkalmasan 20 mikronnál, előnyösen 10 mikronnál kisebb átmérőjűek. Ha megfelelő, akkor a készítmények tartalmazhatnak kismennyíségű más allergiaellenes szereket, asztmaellenes szereket és hörgőtágít ókat is, például szimpatomimetikus aminokat, így izoprenalint, izoetarint, metaproterenolt, salbutamolt, fenilefrint, fenoterolt és efedrint; xantin-származékokat, így teofillint és aminofillint; és kortikoszteridokat, így prednisolont és adrenalin stimulánsokat. így ACTH-t. A jelen találmány szerinti vegyületek elkészíthetők kenőcsként, krémként, testápolószerként, gélként, aerosolként vagy a bőrre, ónba vagy szembe helyileg alkalmazható oldatként is. Az orrba és a szembe helyileg alkalmazható oldatok a jelen találmány szerinti vegyületeken kívül 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 9
