192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.399 -fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 284—286 °C. Ugyanígy állítjuk elő a következő (F”) általános 5 képletnek megfelelő vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze. Példa R1 O.p. (°C) 22 HOOC-CHjCHjCHj-CO- 273 10 23 6-karboxi-2,3,4,5- 253 (Boml.)-tetraklór-benzoil 24 ..példa (J) képletű vegyidet előállítása 3,3 g (0,01 mól) I-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro■4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav 50 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 3 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-nitro-fenil-észtert és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kerveijük. Az oldatot bepároljuk, 30 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval 5-re állítjuk a pH-ját. A képződött csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk és megszárítjuk. Így 2,7 g (55%-os kitermelés) 7-[4-{terc-butoxi-karbonil-amíno-kacetil)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 236-238 °C. Ennek a köztiterméknek 2,2 g-ját (0,0045 mól) 100 ml metanolban feloldjuk, és hozzáadunk 10 ml koncentrált sósavat, és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolt és a fölösleges sósavat vákuumban eltávolítjuk az elegyből, a vizes oldat pH-ját hígított nátronlúggal 8-ra állítjuk be, a csapadékot leszivatjuk és metanollal mossuk. így 1,4 g (78%-os kitermelés) 7-[4-(amino-acetil)-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav-szemihidrátot kapunk. Bomláspont 245 -248 °C. Ugyanígy állítjuk elő a következő, (F’) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyeket a következő táblázatban foglalunk össze. Példa R1 25 a-feniI-(D)-glicil x HC1 xHjö 26 CHj-CH-CONHj 27 CH3 (L) '''CH-CH-COCH3 fiHj x HC1 28H2N-CH2-CHa -CO-xHCl 29. példa (K) képletű vegyület előállítása 8,25 g (0,024 mól) 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihídro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavnak dioxán és víz 2:1 arányú elegye 75 ml-ével készült oldatához és 25 ml nátronlúghoz jeges hűtés közben hozzáadunk 6 g pironszénsav-di-terc-butil-észtert és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután mintegy harmadára bepároljuk, rárétegzünk 50 ml ecetsav-etil-észtert, és megsavanyítjuk hígított kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH = 3-ig. A képződött csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 10g (92% kitermelés) 7-(4-terc-butoxi-karbonil-l -piperazinilM - -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar-. bonsavat kapunk. Bomláspont 249-252 °C. 30. példa (L) Képletű vegyület előállítása Bomláspont (°C) 297 240 280 274 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropiI-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 2,8 g (0,01 mól) 4-nitrio-fenil-[2-(l-piperazolil)-etil]-karbonát 40 ml piridinnel készült elegyét 1 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml vízzel felhígítjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a képződött csapadékot leszivatjuk, és glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 2,8 g (60%-os kitermelés) 1-ciklopropiI-6-iluor-l,4-drhidro-4-oxo-7-|4-[2-(l -izopropil)-etil-oxi-karbonil]-l-piperazinil}-3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p: 205-208 °C. J A kiindulási anyagként alkalmazott 4-nitro-fenil-['i-(l-pirazolil)-etil]-karbonátot a következőképpen állítjuk elő: 4,6 g l-(2-hidroxi-etil)-pirazo!t 80 ml acetonitrilben 4 g klór-szénsav-4-nitro-fenil-észterrel szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, az oldatot bepároljuk, a kapott olajat metilénkloriddal felveszszük, és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyers karbonátot nyúlós olaj formájában kapjuk. Ugyanígy állítjuk elő az (L*) általános képletű vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze. Példa R 0.p.(°C) 31 (a) 226 32 (b) 236 (Boml 33 (c) 203 (Boml 34. példa (M) képletű vegyület előállítása 6,6 g (0,02 mól) l-cikloprcfpil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinoIinkarbonsavat feloldunk 0,4 g nátrium-hidroxi 40 ml vízzel készült oldatában, és jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,2 g (0,022 mól) 4-izocianáto-vajsav-metilészter 12 ml dioxánnal készült oldatát. Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, 2 n sósavval 5-re állítjuk a pH-ját, a képződött csapadékot leszivatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 6 g (63%-os kitermelés) 1-ciklo-Ö-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-{ 4-[(3-metoxi-karpropiI)-karbamoil]-l-piperazinilj -3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p.: 198-200 °C. Ugyanígy állítjuk elő a következő, (F") általános képletnek megfelelő vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze. Példa R1 O.p. (°C) 35CH30-C0(CH2)5-NH-C0- 178 36 C3 H7 0-CO-(CHj )2 -NH-CO- 180(Boml.) 37 CH3-NH-CO- 280 (Boml.) 38. példa (N) képletű vegyület előállítása 2,37 g, a 34. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml jégecet, 6,5 ml víz és 1 ml koncentrált kénsav elegyében, és 1,5 óra hosszat 150—160 °C-on hevítjük. Miután lehűtöttük szobahőmérsékletre, 50 ml jeges vízre öntjük, a képződött csapadékot leszivatjuk, és glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. Így 1,2 g (52% kitermelés) 7-£ 4-[(3-karboxi-propil)-karbamoil]-l -piperaziniij- -1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 245-248 °C. Ugyanígy, a 35. és 36. példa termékeiből a következő (N ) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, 7
