192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 193-399 nil-észter, N-(terc-butoxi-karbonil)-D-alanin-2,4,5 -triklór-fenil-észter, N-(terc-butoxi-karbonil)-L-leucin4- -nitro-fenil-észter, N-(törc-1mtoxi-karbonil)-L-valin4- -nitro-fenilészter, 3-metoxi-propionsav-klórid, klór-szénsav-metil-észter, klór-szén sav-etil-észter, klór-szénsav-n-butil-észter, dietil-karbonát, klór-cián, bróm-cián, dimetil-dikarbonát, dietil-dikarbonát, di-terc-butil-dikarbonát, 4-nitro-fenil-[2-(l -pirazolil)-etil]-karbonát, 4-nitro-fenil-[2-(l-triazolil)-etil]-karbonát, [(N-oxido-2-piridil)-metil]4-nitro-fenil-karbonát, [(N-oxido-3-piridil)-metil]4-nitro-fenil-karbonát, [(N-oxid4-piridil)-metilÍ4-nitro-fenil-karbonát, [(N, -oxido4-piridil)-metill4-nitro-fenil-karbonát, triklór-metán-szulfenil-klorid, diklór- fluormetán-szulfenjl-klorid, trifluor-metán-szulfenil-klorid, metoxi-karbonil-szulfenil-klorid, metán-szulfonsavklorid, etán-szulfonsav-klorid, propán-1-szulfonsav-klorid, bután-1- -szulfonsav-klorid, diklór-fluor-metán-szulfonsav-klorid. A találmány szerinti eljárásban használható (IV) képletű izocíanátok ismert vegyületek. Ezek közül néhányat megemlítünk: metil-izocianát, etil-izocianát, izopropil-izocianát, 3- -izocianáto-propionsav-n-propil-észter, 4-izocianáto-vajsav-metif-észter, 6-izocianáto-hexánsav-metil-észter. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (V) általános képletű anhidridek ismert vegyületek, ezek közül néhányat megemlítünk: borostyánkősavanhidrid, glutársavanhidrid, ftálsavanhídrid, tetraklór-ftálsav-anhídríd. A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyülettel történő átalakítását (A módszer) előnyösen hígítószerben, mint például dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetiI-formamidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban, dioxánban, piridinben, vízben vagy ezek elegy ében, 0 és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az átalakítást normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is. Általában 1 és mintegy 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Savmegkötőszerként az általában szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek alkalmazhatók. ' Ilyenek például az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, piridin és terc-aminok, például trietil-amin, 1,4- -diaza-biciklo[2.2.2]oktán. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-4 mól, előnyösen 1-1,5 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.- A (II) általános képletű vegyület R’NCO (IV) képletű vegyülettel végzett reagáltatását (B módszer) előnyösen hígítószerben, például dioxánban, dimetil•«zulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, hígított nátronlűgban, vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0 éá 100 °C közötti, előnyösen 5 és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítást normál nyomáson végezhetjük, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is. Általában 1 és 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1—2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mól (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A (II) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyülettel végzett átalakítását (C módszer) egy hígítószerben, például N,N-dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, piridinben, vízben vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0 és 140 °C közötti, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítást végezhetjük normál nyomáson, de dolgozhatunk magasabb nyomás mellett is. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Savmegkötőszerként a szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötőszereket alkalmazhatjuk. Ilyenek előnyösen az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, piridin, terc-aminok, például trietil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]-oktán. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1—1,3 mól (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított új antibakteriális hatóanyagok közül megemlítjük például a következőket:-dihidro4-oxo 7-4-formil-l -1 il-1 -piperazinill-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4- [O-3-kinolinkarbonsav, 4-acetil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(trifluor-metil-tio-acetil)-l -piperazinil]-l -ciklopropü-6-fluor-l ,4-dihídro4-oxo-3-kinolink arbonsav, 7- 4-propionil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihídro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7- 4-butiril-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro4-oxo-kinolikarbonsav, 7-[4-(3-metil-butiril)-l -piperazinlll-1 -ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro4-oxo-3 -kinolinkarbonsav, 7-[4-(3-metoxi-propionil)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-dluo-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-benzoil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(4-karboxi-propionil)-l -piperazinil]-l -ciklopropä-6-fluor-l ,4-aihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(4-karboxi-butiril)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3 dcinolinkarbonsav, 7-[4-(2-karboxi-3,4,5,6-tetraklór-benzoil)-l-piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(3-metoxi-karbonil-propionil-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(amino-acetil)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(2-amino-propionil)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(2-amino-3-metil-butiril)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(2-amino-4-metil-pentanoil)-l -piperazinil]-i - -ciklopropil-6-fluor-l ,4-düiidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-metoxi-karbonil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-{4-etoxi-karbonil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-n-butoxi-karbonil-l -piperazinill-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarDonsav, 4
