192399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavak és ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 7-{4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-34cinoIinkarbonsav, 7- {4-[2-( 1 -pirazolil)-etiloxi-karbonil]-l -piperazinilt -l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar- 3 bonsav 7- { 4-[2-(l ,2,3-triazol-l-il)-etoxi-karbonil]-l-piperazinil J -l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-metil-karbamoil-l-piperazinill-l -ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-hexil-karbamoil-l-píperazinil 1-1-ciklopropil-6- -fluor-J ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-{ 4-[(3-Metoxi-karbonil-propiI)-karbamoil]-l-piperazínil "l -l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3- -kinolmkarbonsav, 7- F 4-[(3-karboxi-propil)-karbamoil]-l-piperazinilj -l-ciklöpropiI-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar- 3 bonsav, 7- { 4-[(5-karboxi-pentil)-karbamoii]-l-piperazinilj -l-cikIopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar- 3 bonsav, 7- ^ 4-[(2-Karboxi-etil)-karbamoil]-l-píperazinil^ -1- -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-Ciano-l-piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4- -dihidro4-oxo-3-kinoljnkarbonsav, 7-[4-TrikIór-metán-szuIfenil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-Metoxi-karbonil-szulfenil-l-piperazinil]-l -ciklopropil--6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-Metán-szulfonil-l -píperazinil]-1 -ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-Diklór-fluor-metán-szulfonil-l -píperazinil ]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-n-Propán-szulfonil-l -píperazinil]-] -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-Acetil-3-metil-l -píperazinil ]-l -ciklopropil-6- -fluor-l ,4-dihídro4-oxo-3-kinolínkarbonsav, 7-[3-Metil4-propionil-l-pipcrazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[3-Metil4-(meti]-karbamoil)-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinoIinkarbonsav, 7 [3,5 -Dimetil4-acetil-1 -píperazinil ]-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(4-Butiril-l -piperazinil)-l -ciklopropil-l ,4-dihidro-6-nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav 7-(4-Butiril-l-piperazinil)-6-klór-l-ciklopropil-l ,4- -dihidro4-oxo-3-Kinolinkarbonsav, 7-(4-Butiril-l -piperazinil)-l -ciklopropíl-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(2-Amino-propionil)-3-metil-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(4-Butiril-3,5-dimetil-l-piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakíthatjuk. Sóképzésre alkalmas savak például a hidrogén-halogenidek, mint a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, a kénsav, ecetsav, citromsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav és benzolszulfonsav. Alkáli- vagy alkáliföldém-sóként alkalmasak például a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-sók. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltethetjük, A. példa (A) képletű vegyület előállítása 19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4- -oxo-3-kinolinkarbonsav, 30,1 g vízmentes piperazin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 óra hosszat 135-140 °C-on hevítjük. Az oldószertenyhe vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, leszivatjuk és vízzel mossuk. További tisztítás céljából a nedves nyersterméket 100 ml vízben felforraljuk, szobahőmérsékleten leszivatjuk, vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben kaícium-klorid fölött 100 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. így 19,6 g 1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3- -kinolinkarbonsavat kapunk, melynek bomlási pontja 255-257°C. A kiindulási anyagként alkalmazott (Via) képletű 7-klór-l-ciklopropií-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 24,3 g magnézium-forgácsot szuszpendálunk 50 ml vízmentes etanolban. Hozzáadunk 5 ml széntetrakloridot, és amikor a reakció megindul, 160 g malonsav-etil-észter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá, ennek hatására erőteljes forrás és visszafolyás figyelhető meg. A reakció lecsengése után még két óra hosszat forraljuk a reakcióelegyet, szárazjég és aceton elegyével -5 és -10 °C közé hűtjük, és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-klorid 100 ml abszolút etanollal készült oldatát. Az elegyet 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd jeges hűtés közben hozzáadjuk 400 ml jeges víz és 25 ml konc. kénsav elegyét. A fázisokat elválasztjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Így 349,5 g (3) képletű 2,4-diklór-5-fIuor-benzoi!-malonsav-dietil-észtert kapunk nyerstermékként. 34.9 g nyers 2,4-dikIór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietil-észter 50 ml vízzel készült emulziójához hozzáadunk 0,15 g p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet erőteljes keverés közben forrápontig hevítjük, majd a lehűtött emulziót többször extraháljuk metilén-kloriddal, az egyesítettmetilén-kloridos oldatokat mossuk egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert váluumban ledesztilláljuk. A maradék vákuumban történő frakcionálásával 21,8 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk. F.p.: 127-142 °C/0,09mbar. 21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 16,65 g o-hangyasav-trietil-észter és 18,55 g acetanhidrid elegyét 2 óra hosszat 150 °C-on hevítjük. Ezután vízszugárszivattyúval létesített vákuumban, majd finomvákuumban 120 °C fürdő hőmérsékletnél az illó komponenseket ledesztilláljuk. A maradék 25,2 g (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter. Ez elég tiszta a további feldolgozáshoz. 24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert 80 ml etanolban oldva jeges hűtés és keverés közben cseppenként 4,3 g ciklopropil-aminnal elegyítünk. Amikor az exoterm reakció lecsengett, még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 192.399 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
