192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 19 1 I 5 mól (III) általános képletű vegyületet használunk. A (II) és (IV) általános képlett! vegyület reakciójánál (B eljárás) előnyösen egy hígítószerben így dioxánban dimetil-szulfoxidban, N,N-diinetil-formamidban metanolban etanolban, izopropanolban n-propanolban glikolmonometiléterben vagy ezen oldószerek elegyében dolgoztunk. A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk, általában 20 és 150°C előnyösen 50 és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót trónnál nyomáson, vagy pedig magasabb nyomáson végezzük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar kozott dolgozunk. A találmány szerinti eljárásnál I mól (II) általános képletű vegyületre 1-5 mól, célszerűen 1-2 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk. Az (V) általános képletű vegyületeknek (Ib) általános képletű dikarbonsavakká való átalakítását (C eljárás) végezhetjük alkoholos nátrium-hidroxidban vagy kálium-hidroxidban vagy pedig savas körülmények között, aniikoris kénsavas, vagy sósavas elegyet használunk ecetsavas és/vagy vizes közegben. A benzil-észter hidrogenolizisét (az (V) általános képletben R1 jelentése benzilcsoport) eeetsavban, palládium-katalizátor jelenlétében végezzük. Általában 20 -160 és előnyösen 30-140°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót normál nyomáson vagy nagyobb nyomáson végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Az új antibakteriális vegyületek közül az alábbiakat említjük meg. 7-(4-/metoxi-karbonil -meti)/-l -piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav 7-(4-/etoxi-karboníl-metil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7 (4 /2 benzil-xoi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav, 7 (4-/5 benzil-oxikarbonil-pentil/-l-piperazini))-l-ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro4-oxo-3-kinoIin-karbonsav 7 (4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-1 -ciklopropil 6-fiuor-l 4-díhídro 4-oxo-3-kinoIín-karbonsav 7-(4-/2-etoxi-karbonil-etil/-l -piperazinil)-l -ciklopropiI-6-fluor-l 4-díhidro4-oxo-3-kinoIin-karbonsav 7-(4-/2-propil-oxi-karboni!-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropíl-6 fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav. 7-(4-/2-butoxí/-karbonil-etil/-1-piperazinil )-l-ciklopropil-6-fluor-1 4-dihidro4-oxo-3-kinoIinkarbonsav, 7-f4-/2 ciano etil/-l -piperazinil)-l -ciklopropil-6- -fluor-1 4-dihidro4 oxo-3-kinolinkarbonsav, 7 (4 (3-ciano-propil/-l-piperazinil)-1-ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro-4-oxí-3-kinolinkarbonsav, 7- ( 4-<a-benzi!-oxi-karbonil/-benzil)-1-piperazinil} - -l-ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(4-karbamoil-metil-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6- -fluor-1 4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7 (4-ciano metil-1-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1 4 dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7- { 4(2 oxo-1-/metoxi-karbonil/-l -propil)-l-piperazinil } l-ciklopropil-6-fluor-i ,4-dihidro4-oxo-3 kinolinkarbonsav, 7-(4 /2-oxo te trahidrofuril-3-il-1-piperazinil)-1-ciklopropil-6-fluor-J 4 dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(4-/karboxi-metil/-1-piperazinil)-!-ciklopropil-6- -fluor 1,4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(4-/2 karboxi etil/-1 -piperazinil)-1 -cikIopropil-6- -fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolínkarbonsav, 7 (4 /2 karboxi-propil/-l-piperazinil)-1-ciklopropil- 6 fluor-l,4-díhidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7 (4 /3 karboxi-propil/-l-piperazinil)-l-ciklopropii-6-f!uor-l,4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7 (4 /5-karboxi pentil/1-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4 dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-(4-/a karboxi benzil/-1-piperazinil)-1 -ciklopropil-b lluor-1.4 dihidro4-oxo-3-kinoíinkarbonsav, 7-(4-/2 k!ór-2-ciano-etil/- 1-piperazinil)- 1-ciklopropil-6-flnor-l 4 dihidro4-oxi-3-kinolinkarbonsav 7-(4-/2-metilszulfonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro4-oxo-3-kinoíinkarbonsav, 7 (4 /2 metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklo-propil-1 4 dihidro-6-nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav 7-(4 /2-metoxi-karbonil-etil/-1 -piperazinil)-6-klór-l-ciklopropi)-l 4-dihidro-4-oxi-3-kinolinkarb on sav 7-(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-3-metil-l-piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-(472-metoxi-karbonil-etil/-3,5-dimeti)-l -piperazinil)- 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3- -kinolinkarbonsav. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket. adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal sóvá alakíthatjuk. Sóképzéshez használhatunk pl. hidrogén-halogénsavakat, így pl. sósavat, hidrogén bromidot. hidrogénjodidot, kénsavat, ecetsavat, aszkorbinsavat. benzolszulfonsavat. Alkáli- illetőleg alkáliföldfémsóként említjük meg, a nátrium-, kálium- kalcium- és magnéziumsókat. Kiindulási vegyületek előállítása. A példa A (11-1) képletű vegyület előállítása 19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-díhidro4- -oxo-3-kinolinkarbonsavat 30,1 g vízmentes piperazint és 100 ml dimetil-szulfoxidot 2 óra hosszat 135 - 140°C hőmérsékleten forralunk. Az oldószert nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk leszűrjük majd vízzel mossuk. A kapott nedves, nyers terméket tovább tisztítjuk, 100 ml vízzel forraljuk, szobahőmérsékleten leszűrjük^ vízzel mossuk, majd kálcium-klorid felett 100°C-on vákuum szárításnak vetjük alá, mindaddig amíg az anyag a súlyállandóságot el nem éri. Ily módon 19.6 l-ciklopropil-6-fluor-Í,4-dihidro4-oxo-7^1- -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, bomláspont 255—257°C. A kiindulási anyagként alkalmazott (Via) képletű 7-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-díhídro4-oxi-kinolin-2 398 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
