192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 24*3 g magnézium-forgácsot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk. 5 ml széntetrakloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd a reakció megindulása után 160 g malonsav-dietil-éter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter eíegyét adjuk hozzá heves reakció indul meg. A reakció lezajlása után az elegyet még 2 óra hosszat forraljuk, majd szárazjég/aceton elegyével -5 és -10°C közötti hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridnak 100 ml abszolút éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 és -5°C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni ezután jeges hűtés közben 400 ml jeges víz és 25 ml koncentrált, kénsav elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 349,5 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietíl-észtert kapunk (/3/ képletű nyers termék). 34.9 g nyers, (3) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietil-észternek 50 ml vízzel képzett emulziójához 015 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 óra hosszat tartó keverés közben forraljuk, a lehűlt emulziót metilén-kloriddal többször extraháljuk az egyesített metilén-kloridos fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk A maradékot vákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. 21,8 g, (4) képletű 2,4- diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk, forráspont 127-142°C /0,09 mbar. 21.1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etiVészter, 16,65 g o-hangyasav-trietil-észter és 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét 2 óra hosszat 150°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az illékony komponenseket vízsugárszivattyűval, majd 120°C hőmérsékletű vízfürdő alkalmazásával magas vákuumban ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-/2,4-diklór-5-benzoilí-3-etoxi-akrilsav-etil-észter marad vissza. Q5j képletű vegyület) A kapott anyag tisztítás nélkül használható a további reakcióban. 24.9 g (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 80 ml etanolos oldatához jeges hűtés és keverés közben 4,3 g ciklopropil-amint csepegtetünk Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk a maradékot ciklohexán/petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 22,9 g (6) képletű 2- -(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopiopil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk. Op. 89-90°C. 31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 3,44 g 80%-os nátríum-hidridet adagolunk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat az elegy forráspontjának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (40,3 g) 150 ml vízben szuszpendáljuk 6.65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 1 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A még meleg oldatot leszűrjük vízzel utána mossuk. Ezt követően félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben az elegy pH- 1-2 értékre savanyítjuk, a keletkező csapadékot leszűrjük vízzel mossuk, majd vákuumban 100öC-os hőmérsékleten szárítjuk. Ilymódon 27,7 g (Via) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.. 234-237^0. B példa A (11-2) képletű vegyület előállítása 2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolínkarbonsavat és 5,1 g (0,051 mól) 2-metil-piperazin és 6 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 óra hosszat 140°C hőmérsékleten forraljuk Ezt követően az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk a maradékhoz 6 ml forró vízzel elegyítjük majd 1 óra hosszat 95°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet jéggel hűtjük, a lecsapódó anyagot leszűrjük vízzel mossuk, majd 0,8 ml jégecet és 10 ml víz elegyében 90 1 00”C hőmérsékleten feloldjuk. A szürletet 0,75 g kálium-hidroxidnak 0,7 ml vízzel készült oldatával 8 pH-értékre beállítjuk, majd a kicsapódó anyagot metanolból átkristályosítjuk. 1,8 g (52%-os hozam) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4 oxo-7-(3 metiM-piperazinil)-3-kínobnkarbonsav-szemihidrátot kapunk, op.: 230-232°C. C példa (II-3) képletű vegyület előállítása 9.3 g (0 03 mól) 7-klór-l-ciklopropil-l ,4-dihidro-6 nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 12,9 g (0,15 mól) piperazin és 60 ml dimetil-szulfoxid elegyét 15 percig 120°C hőmérsékleten tartjuk. A forró oldatból rövid idő eltelte után csapadék válik le. Az elegyet nagyvákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeverjük, majd további 30 percig 95°C hőmérsékleten tartjuk. 2 n sósavval az elegyet 8 pH-ra beállítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük ipajd vízzel és metanollal mossuk. 5,8 g (54%-os hozam) 1-ciklopropil•1,4-dihidro 6 nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 296-298°C. D példa (A 11-4) képletű vegyület előállítása A C. példában leírtak szerint 6,7-diklór-l-ciklopropil-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsavat 1-ciklopropil-6-klór-l,4-dihidro-4-oxi-7-(l-piperazinil)-3- -kinoUnkarbonsavvá alakítunk. Op.: 295-298°C. E példa A (11-5) képletű vegyület előállítása A C. példában leírtak szerint eljárva 7-klór-l-ciklopropil-l ,4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagáltatunk így l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-7-( l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 298-300°C. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása 1. példa Az (1-1) képletű vegyület előállítása 3.3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2,5 g (0,015 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert 2.1 g (0 02 mól) tríetil-amint és 2,5 g kálium-jodidot adunk az oldathoz. Az elegyet 5 óra hosszat 90°C hőmérsékleten forral-192 398 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
