192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 7:1:2 arányú elegyével, vagypedig a 2.346.147 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon távolíthatjuk el. A /J-sziJil-etil-észter-csoportokat előnyösen valamely fluorid-ionokat leadó reagenssel, például kvaterner szerves bázisok fluoridjaival, mint például tetraetil-ammónium-fluoriddai távolít - juk el. A védöcsoportok előnyösen a példákban ismertetett, vagy azokhoz hasonló reakciókörülmények között távolíthatók el. A (HIA), (flIB), (IV) és (VII) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése hidroxilcsoport — esetében úgy járunk el, hogy először egy alkalmas karboxilátsót képzünk, előnyösen in situ (a reakcióelcgyben), még a kívánt közti termékkel végzett kondenzáció előtt, amint ezt az. alábbiakban részletesen ismertetjük. ji Eljárás A (II) általános képletű aminok és a (IV) általános képletű a-ketosavak reduktív N-alkilezés közben végbemenő kondenzációját a jj eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint önmagában ismert módon végezzük, plataina-, palládium- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel, vagy valamely kémiai redukálószer, mint egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidrid, előnyösen valamely alkálifém-ciano-bór-hidrid, mint nátrium-ciano-bór-hidrid alkalmazásával. Az alkifém-ciano-bór-hídriddel végrehajtott reduktív aminálást előnyösen valamely semleges oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, célszerűen valamely sav mint sósav vagy ecetsav jelenlétében, 0 °C és 50 faC közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű aminoknak a (IIIA) általános képletű reagensekkel való, önmagában ismert alkijezését előnyös kivitelezési mód szerint valamely bázisos katalizátor, mint trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében, vagy anélkül, semleges oldószerben végezzük. A (IIIA) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha nem, akkor a szokásos, önmagában ismert eljárással egyszerűen előállíthatok. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, ahogyan ezt az alábbiakban egyes köztitermékeknél részletesebben ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése két hidrogénatom, egy hidrogénatom és' egy éterezett vagy észterezett hidroxil-csoport, oxocsoport vagy ketál vagy tioketál formában védett oxocsoport, és R7 jelentése anrinocsport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, azidocsoport vagy acil-amino-csoport, például rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy alkoxi-karbonil-ammo-csoport, valamely (IIIB) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, arilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-csoporttalhelyettesített metoxicsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport és Z jelentése reakcióképes «Sszterezett hidroxil-csoport ~ a bázis-katalizis körülményei között kondenzálunk, majd a kapott köztiterméket adott esetben redukáljuk, hidrogenolizáljuk, hidrolizáljuk, vagy alkilezziik. A (XVI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-I H-l-benzazepín-2-onból és/vagy ezek származékaiból állítjuk elő (1. Chem. Soc. 1937, 456, 1.359.285 számú brit szabadalmi leírás, leibig’s Ann. Chem. 574 1 71 /1951/). Az új, megfelelően helyettesített 1-benzazepin-2-on-származékokat célszerűen a megfelelően helyettesített naftalin-l-onok Beckmann átrendeződésével állítjuk elő, önmagában ismert és az alábbiakban példákkal szemléltetett módon. A tetrahidro-l-benzazcpin-2-onokat a 3-as helyzetben halogénatommal helyettesített származékká, például 3-klór-2,3,4,5-tetiahidor-lH-benzazepin-2-ormá alakítjuk az alábbiakban ismertetett módon, például foszfor-pentakloriddal, és így először 3,3-díklór-származékot kapunk, majd ezt hidrogénezzük.A fentiekben említett halogén-származék valamely fém-amiddal végzett helyettesítési reakciója, majd adott esetben redukciója útján, vagy pedig ammóniával végzett helyettesítési reakciója, majd adott esetben aciíezése útján a (XVI) általános képletű vegyületek racém elegyeíhez jutunk, ahol R7 jelentése amino- vagy acil-amino-csoport. Egy másik lehetséges módszer szerint a (XVI) általános képletű vegyület, ahol R7 jelentése amino- vagy acil-amino-csoport, a megfelelően helyettesített és/vagy származékká alakított 4-(2-nitro-fenil)-2-amíno-vajsav redukciójával és gyűrűzárásával, majd adott esetben az így kapott termék N-alkilezésével vagy N-acilezésével állítjuk elő. A fentiekben említett sztereoizomer keverékekből önmagában ismert módszerekkel különítjük el a (XVI) általános képletű vegyület - ahol R7 jelentése aminocsoport — 3 -(S)-enantiomerjét. A találmány szerinti optikailag aktív vegyületek előállításának egy további módja szerint úgy járunk el, hogy kiindulási anyagként egy természetes aminosavat, a triptofánt használjuk. Részletesebben az H-(2-amino-fenil)4-oxo-2-amino-vajsavat (L-kinuretint, J. Am. Chem. Soc. 76, 1708 /1954/, az L-triptofán származékát) ismert módon Australian Journal of Chemistry 33, 63340 /1980/) átalakítjuk valamely (XVI) általános képletű, optikailag aktív kiindulási vegyületté, ahol R7 jelentése acil-amino-csoport, például 3-(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-2,3,4,5- -ietrahidro-lH-benzazepin-2,5-dionná. A (XVI) általá- i os vegyületeknek a (IIIB) általános vegyületekkei való, önmagában ismert laktám-alkilezését előnyösen vahmely bázis, mint alkálifém-hidrid, mint például nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-alkoholét, mint káüum-tercier-butilát vagy nátrium-metilát, vagy valamely fémorganikus vegyület, mint lítium-diizopropil-amid jelenlétében, vagy pedig a fázis-transzfer-katalizis körülményei között, mint íetrabutil-ammóniumsö'jelenlétében végezzük, előnyösen valamely oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten. ja) Eljárás A j2) eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a reakciót a fentiekben ismerteteti helyettesítő 192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
