192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 3-(5-amino-pentil)-amino-l-benzazeptin-2-on-l-alkánsav-származékok, valamint ezek sói és különösen gyógyászatig elfogadható sói előállítására, ahol R1 jelentése 4-amíno-butiI-csoport, R3 és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport és S az aszimmetriás szénatomok konfigurációját jelöli. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógykészítmények előállítására. A fenti általános meghatározások jelentése a jelen leírásban az alábbi: A fentiekben és a továbbiakban rövidszénláncű kifejezés legfeljebb 4 szénatomot, és még előnyösebben 1-2 szénatomot tartalmazó szerves csoportokat, illetve vegyületeket jelöl. A rövidszénláncű alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, ilyen csoportok például az etil-, propil-, butilcsoport és előnyösen a metilcsoport. Az arilcsoportok karbociklusos aromás csoportok, és előnyösen helyettesítetlen vagy egy vagy két rövidszénláncű alkilcsoporttal, rövidszénláncű alkoxicsoporttal, rövidszénláncű alkilén-dioxicsoporttal, rövidszénláncű alkanoil-oxi-csoporttal, liidroxil-csoporttal halogénatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportok. A rövidszénláncű alkoxiesoport 1—4 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoport például a metoxi-, propoxi-,izopropoxi-, vagy előnyösen az etoxiesoport. A rövidszénláncű alkanoil-oxi-csoport kifejezés jelentése előnyösen acetoxi-, propionil-oxi- vagy pivaloil-oxi-cső port. A halogénatom kifejezés előnyösen klóratomot jelöl, de lehet bróm-, fluor- vagy jódatom is. Az acilezett hidroxilcsoport kifejezés jelentése előnyösen rövidszénláncű alkanoil-oxi-csoport, például acetil-oxi-csoport, továbbá a fenilgyűrűn rövidszén láncű alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy" rövidszénláncű alkoxicsoporttal, például metil- vagy metoxi-csoporttal, vagy klóratommal helyettesített benzoil-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, vagy nikotin - oil-oxicsoport. Az éterezett hidroxilcsoport jelentése előnyösen rövidszénláncű alkoxiesoport, például metoxi-, etoxivagy tercier-butoxicsoport, vagypedig benzil-oxicsoport. Az (I) általános képletű vegyiiletek sói gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat képeznek, a következő szervetlen vagy szerves savakkal, például valamely erős ásványi sav, valamely hidrogén-halogenid, mint hidrogén-kiorid vagy hidrogén-bromid, továbbá a kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy perklórsav, vagypedig valamely alifás vagy aromás karbonsav vagy szuifonsav, például a hangyasav, ecetsav, propionsav1 borostyákősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, liidroxi-maleinsav, pirszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 44tidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-a minő-szalicil-sav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftahnszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfamilsav. Az (I) általános képletű vegyületek értékes élettani tulajdonságokkal, így például kardiovaszkuláris (szívét érrendszeri) hatásúak. Ilyen hatásuk többek között az, hogy emlősökben az angiotenzint átalakító enzim szelektív gátlása útján gátolják az angiotenzin II felszabadulását. Ezáltal e vegyületeket emlősök, beleértve az embert is, olyan betegségeinek a kezelésére használhatjuk, amelyek az angiotenzint átalakító enzim gátlása útján gyógyíthatók. A találmány szerinti vegyületek többek között elsősorban lúpotenzív (antihipertenzív, a kórosan magas \érnyomást csökkentő) hatásúak, továbbá a szívre is hatnak azáltal, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. Ezek a tulajdonságok in vivo vagy in vitro kísérletekkel egyaránt jól szemléltethetők előnyösen emlősökön, például patkányokon, macskákon, kutyákon, mint kísérleti állatokon, vagy elkülönített szerveken. Az állatok lehetnek normális vérnyomásúak, agy magas várnyomásúak, például az örökletesen spontán magas vérnyomású patkányok, vagy vese-eredetű magas vérnyomású patkányok, vagy kutyák, /agy nátriumhiányos kutyák. A vegyületeket enteráisan, vagy parenerálisan, előnyösen orálisan vagy .ntravénásan adjuk be a kísérleti állatoknak, például zselatin kapszulákban, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, vagy vizes oldatok formájában. Az alkalmazott dózis 0,001 mg/kg/nap és 30 mg/kg/nap között, és előnyösen 0,001 mg/kg/nap és 10 mg/kg/ /nap között van. Az in vivo vérnyomáscsökkentő hatás egyaránt kimutatható a kísérleti állat femoralis artériájába helyezett katéter segítségével közvetlenül, vagy közvetve a patkány farkán végzett vérnyomásméréssel, vagy egy jelátalakító segítségével. A vérnyomás értékét a vizsgált anyag adagolása előtt és után feljegyezzük. így az antihipertenzív hatást a spontán magas vérnyomású patkányokon a szísztoles nyomás közvetett mérésével mutathatjuk ki. E célból éber patkányokat egyenként zárt ketrecekbe helyezünk egy enyhén fűtött helyiségben. A patkányok farkára elhelyezett felfújható tömlő végéhez egy pulzusérzékelőt csatlakoztatunk. A tömlőt meghatározott időközönként felfújjuk, és ezáltal elzárjuk a farokverőeret. A tömlőn a nyomást fokozatosan csökkentjük, így a szisztolés nyomás megegyezik a tömlőben észlelt nyomással, amikor a pulzus-hullámok újra megjelennek. Miután megállapítottuk a vérnyomás és a szívverés kontroll-értékeit, négy egymást követő napon, naponta egyszer szájon át beadjuk a vizsgálandó vegyületeket. További vérnyomásméréseket hajtunk végre általában 2, 4 és 23,5 órával a dózis beadása után. A napi adagolást követően megmérjük a vérnyomást és az így nyert adatokat összehasonlítjuk a csak vivőanyaggal kezelt patkányok megfelelő adataival. A találmány szerinti vegyületek intravénásán vagy orálisan adagolva gátolják az angiotenzin I által normális vémyomású patkányokon kiváltott presszót válaszreakciót (vémyomásemelekedést). Az angiotenzin I az említett átalakító enzim hatására a vémyojnásnövelő hatású nagiotenzin Il-vé hidrolizál, Az említett enzim gátlása megakadályozza, hogy az angiotenzin I által kiváltott vémyomásemelkedés. csökkenthető. A megfelelő in vivo kísérletet hím, normális vér-192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
