192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nyomású patkányokon végezzük, amelyeket 5-etil-5- -(1 -metil-propil)-2-tio-barbitursav-nátriumsóval elaltatunk. A combi verőérbe és a hátsó végtag bőrvénájába kanült ültetünk, ezeken keresztül közvetlenül méljük a vérnyomást, és intravénásán adagoljuk az angiotenzin I-et és a találmány szerinti vegyületeket. Az alapvérnyomás állandósulása után 333 ng-kg intravénásán adagolt angiotenzin I segítségével 5 perces időközönként 3 egymást követő vémyomásnövekedési válaszreakciót váltunk ki. Ilyen nyomásnövekedési válaszreakciókatváltunk ki általában 5,10,15 30 és 60 perccel a vizsgálandó vegyületek intravénás adagolása, vagy 1,2, 3 és 4 órával azok szájon át történő adagolása után is, és az így kapott eredményeket összehasonlítjuk a vizsgálandó vegyületek adagolása előtti nyomásnövekedési értékekkel. Bármely, a találmány szerinti vegyületek által okozott presszor válaszreakció csökkenés az angiotenzin I átalakító enzim gátlását jelzi. A találmány szerint vegyületeknek az angiotenzin átalakító enzimet gátló hatását az ismert módszerhez (Bíochim. Biophy. Acta 293,451 /1973/) hasonlóan mutathatjuk ki. Ennek értelmében úgy járunk el, hogy az említett vizsgálandó vegyületekből foszfát-pufferrel körülbelül 1 mmól töménységű oldatokat készítünk. A vizsgálandó vegyidet foszfát-pufferrel készült és a kívánttöménységűre hígított oldatának 100 /ül-es térfogatú részletéhez 100 ßI, 5 mmól töménységű foszfát-pufferrel készült híppuril-hisztidil-leupn-oldatot adunk, majd 50 yul, nátrium-kloridot és magnézium-klorídot, valamint szacharózt tartalmazó trisz-puff-rben oldott (felnőtt, hím nyúl tüdejéből elkülönített) angiotenzin átalakító enzim-készítményt. Az említett oldatokat 37 °C hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd a további reakció befagyasztása céljából 0,75 ml 0,6 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzájuk. Utána szobahőmérsékleten 100 pl 0,2%-os metanolos -ftálaldehid oldatot, majd 10 perc múlva 100 pl 6n sósavat adunk a fenti elegyekhez. Ezután egy spektrofotométeren, 360 nm hullámhossznál megmérjük vízzel mint összehasonlító anyaggal szemben ezen oldat, elnyelését és meghatározzuk optikai sűrűségüket. A kapott eredményeket az összehasonlító görbe figyelembevételével egy olyan átalakítási tényező segítségével helyesbítjük, amely a 30 perces kezelés során képződött hisztidil-leucin mennyiségét fejezi ki nanomódokban. A korrigált eredményeket a hatónyag töménységének függvényében ábrázoljuk és így meghatározzuk az ICSo értéket, azaz azt a hatóanyag töménységet, amelynek aktivitása az összehasonlító, hatóanyagot nem tartalmazó minta aktivitásának a fele. , _ __ ~ Az angiotenzin átalakító enzim nemcsak az angiotenzin I angiotenzin Il-vé való átalakításában vesz részt, hanem a bradikinin és az aldoszteron szintjének szabályozására is hatással van. A találmány szerinti vegyületeknek e két vegyidet vérszintjére gyakorolt hatása is szerepet játszhat az előbbiek vérnyomáscsökkentő és szívhatásában. Említett előnyös tulajdonságaik révén a találmány szerinti vegyületek értékes, különleges hatóanyagok az emlősök (beleértve az embert is) gyógyászatában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek értékes, különleges hatóanyagok az emlősök (beleértve az embert is) gyógyászatában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek értékes vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív) hatóanyagok, amelyek különösen jól használhatók a (bármilyen eredetű) magas várnyomás csökkentésére és/vagy a szív kóros állapotainak, például a dekompenzált szívelégtelenség és/vagy más ödémás vagy asciteses állapotok enyhítésére. E vegyületek jól alkalmazhatók más értékes termékek, különösen a megfelelő gyógyászati készítmények előállítására is. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sói előállító sára, ahol R1 jelentése 4-amino-butd-csoport és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxücsoport, rövidszénláncó alkoxicsoport, mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy tercier-butoxi cső port. A találmány tárgya eljárás különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, ahol-R1 jelentése 4-amino-butil-csoport és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy tercier-butoxicsoport. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek ahol R1 jelentése 4-amino-butil-csoport, RJ jelentése hidroxil-, metoxi-vagy tercier-butoxicsoport és RJ jelentése hidroxil- vagy etoxiesoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói és különösen azok hidrogén-halogenidjei és dihidrogén-halogenidje. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 4-amino-butil-csoport, R2 jelentése hidroxil-, metoxi- vagy tercier-butoxicsoport abban az esetben, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy pedig hidroxü- vagy metoxiesoport abban az esetben, ha R3 jelentése etoxiesoport, és ezek hidrokloridja, valamit dihidrokloridjai. A legjelentősebb a 3-[(5-amino-l-karboxi)-(lS)-pentil-amino]-l -karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-(3S)-benzazepin-2-on és gyógyászatiig elfogadható sói. Az (I) általános képletű kiindulási anyagait úgy állíthatjuk elő, hogy ji valamely (II) általános képletű vegyidet S-konfigurációjú enantiomerjét vagy ezen enantiomert tartalmazó sztereoizomer-keverékét — ahol R3 jelentése a fenti - valamely (IIIIA) általános képletű vegyidet S-enjitiomerjével vagy ezen enantiomert tartalmazó izomer-keverékével — ahol Z jelentése reakcióképes, észterezett hidroxil-csoport és R1 és R2 jelentése a fenti —, vagy valamely redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Rl és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy a (II), (IIIIA) és (I) általános képletű vegyületekben szereplő primer aminocsoport és/vagy hidroxilcsoportokat a reakció idejére átmenetileg megvédj tik, vagy j2 valamely (V) általános képlett! vegyületet vagy ezen enantiomert tartalmazó sztereoizomer-keverékét - ahol R1 és R2 jelentése a fenti -, valamely (IIIB) általános képletű vegyülettel - ahol Z jelentése valamely reakcióképes, épzterezett hid-192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
