192365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo (3,2-c) piridin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 izopropil-alkoholban átkristályosítjuk 7,6 g cím sze rinti terméket kapunk, op. 232—234°C. 6 példa 2-/4-MetíI-feniI/-3-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3i2-c)piridin és hidrokloridja 500 ml-es Parr-palackba bemérünk 3 g (9 millimól) 2-/4-metil-fenil/-3-metil-5-benzil-4,5,6,7-tetráJu3rofuro(3 2-c)piridint (szabad bázis, előállítva az 5b) példa szerint), 40 ml ecetsavat, 40 ml vizet és 0 3 g 5% Pd/C katalizátort. Mintegy 0,35 MPa nyomáson 1,5 óráig 50 C-on melegítjük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 100 ml vízben, pH 7-ig szalmiákszeszt adunk hozzá, majd 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt fehér kristályokból a fentebb leírtak szerint 2,11 g hidrokloridsót állítunk elő, melynek olvadáspontja 252—254°C. 7. példa 2-/4 Klór-fenil/-4 5,6,7-tetrahidrofuro-(3,2-c)piridin és hidrokloridja a) l-Benzoil-4-/1 -pirrolidinil/-1,2,3,6-tetrahidropiridin Dean Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 94,7 g (0,466 mól) 1-benzoil-4-píperidinont, 200 ml toluolt és 52,5 g (0,74 mól) pirrolidint. A víz eltávólításáig visszafolyatás közben forraljuk (körülbelül 3 óra). A keveréket lehűlni hagyjuk és bepároljuk. 123,2 g narancsszínű olaj marad vissza. b) l-Benzoil-3-(/4-klór-fenil/-karbonil-meti])-4--piperidínon. Izobár lombikkal, CaC12-csővel és mágneses keverővei ellátott 2 literes lombikba bemérünk 64,1 g (0,25 mól) fentebb kapott olajat és 250 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőben lehűtjük. Nagyon lassan hozzáadjuk 55,5 g (0,238 mól) 1-/4-klór-feniI/-2-bróm-l-etanon 200 ml benzollal készült oldatát, 2 óráig 0°C-on keverjük, majd a keverést környezeti hőmérsékleten 1 óráig folytatjuk. A keveréket bepároljuk, a maradékot felvesszük 200 ml vízzel és 400 ml etil-acetáttal, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk díklór-metán/ e-til-acetát 95 : 5 elunest használva 21,4 g narancsszínű olajat kapunk. c) 2-/4-Klór-fenil/-5-benzoil-4,5,6,7-tetrahidrofuro--(3 2-c)piridin-Dean Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml lombikba bemérünk 10,5 g (29 millimól) fentebb kapott olajat, 150 ml toluolt és 5 g p-toluolszulfonsavat. A képződő vizet eltávolítva 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradt fekete olajat felvesszük 100 ml vízzel a keveréket ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 9,45 g barna maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/etil-acetát 95 : 5 oldószereleggyel eluálva. A kapott 4,3 g sárga kristályos anyagot izopropil-alkoholban átkristályosítjuk. 3.47 g fehér kristályos anyagot kapunk, mely 156-158°C-on olvad meg. d) 2-/4-Klór-fenil/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja. Hűtővel mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 3,4 g (0,01 mól) fenti kristályt, 150 ml etanolt és 300 ml 5n nátronlúgoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk és éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk. Két fázis keletkezik. 1 liter vizet adunk a keverékhez, ami kristályosodáshoz vezet. A kristályokat leszűrjük, felvesszük 200 ml etil-acetátban és 100 ml vízben, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Okkerszinű kristályok maradnak vissza. 2,3 g kristályt 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot lehűtjük 0°C-ra é^ lassan hozzáadunk 15 ml sósavas étert. 30 percig 0 C-on állni hagyjuk, majd a kristályokat leszűrjük etil-acetáttal mossuk megszárítjuk és 120mletanolban átkristályosítjuk. Op = 299—300°C. 8. példa 2-/4-Bróm-fenil/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja a) 1 -Acetil-4 /1 -pirrolidinil/-1,2,3,6-tetrahidropiridin Dean-Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2 -csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 85,5 g (0,606 mól) l-acetil-4-pjperidinont, 800 ml toluolt és 64,65 g (1,10 mól) pirrolidint. Visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk a képződött víz eltávolítása mellett, majd éjszakán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, és az oldószert lepároljuk. 121,5 g narancsszínű olaj marad vissza. ' b) 1 -Acetil-3 (/4 bróm-fenil/-karbonil-metil)-4--piperidinon Izobár lombikkal, CaCl2-csővel és mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 38,85 g (0,2 mól) fenti olajat és 100 ml vízmentes acetonitrilt. Az elegyet 0°C-ra lehűtjük, jégen át, 51,4 g (0,185 mól l-(2-bróm-2-/4-bróm-fenil/-etanon 350 ml vízmentes acetonitrillel készített és lehűtött oldatát, adjuk hozzá lassan. Az oldhatatlan frakciót leszűrjük, a szürletet bepároljuk a maradékot felvesszük 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 50,3 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán/etil-acetát 95 : 5 eleggyel eluálva 24.8 g narancsszínű olajat kapunk. c) 2-/4-Bróm-fenil/-5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro-(3 2-c)piridin. Dean Stark készülékkel, hűtővel, CaC'l2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml-es lombikba bemérünk 24,8 g (0,073 mól) fenti olajat 200 ml toluolt és 13,95 g p-toluolszulfonsavat, és a vizet eltávolítva 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jeges fürdőben lehűtjük. A képződött kristályokat szűréssel izoláljuk. 192 365 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
