192365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo (3,2-c) piridin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A hidrokloridsó előállítása céljából a kristályokat éterben oldjuk, és jeges fürdőt alkalmazva sósavas étert adunk hozzá. A képződött kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk és etanolban átkristályosítjuk. Op. = 235—237°C. 3. példa 2-/2-Naftil/4,5,6,7-tetrahidro(3,2-c)piridin és maleátsója a) l-Acetil-4-/1 -pirrolidinil/-l 2,3,6-tetrahidropiridin Az la) példában leírt berendezésbe bemérünk 98,7 g (0,7 mól) l-acetil-4-piperidinont, 200 ml toluolt, 75 2 g (1 06 mól) pirrolidint és 30 mg p-toluol-szulfonsavat. A keveréket 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, a képződő víz eltávolítása mellett, Éjszakán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a kapott 136,8 g barna olajos kristályokat a következőkben tisztítás nélkül használjuk. b) 1 -Acetil-3-(/2-naftil/-karbonil-metil)4-piperidinon Az 1b) példában leírt készülékbe bemérünk 10,4 g (53.5 millimól) fentebb kapott barna kristályt és 65 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőbe lehűtjük. Ezután lassan 70 ml benzolban oldott 12,4 g (0,05 mól) 2-bróm-l-/2-naftil/-etanont adunk hozzá. 30 percig 0°C-on keverjük, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 200 ml víz és 400 ml etil-acetát keverékébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 13 g narancsszínű anyag marad vissza, melyet a kapott formában használunk. c) 2-/2-NaftiI/-5-acetil4 5,6,7-tetrahidrofuro(3,2- - -c)piridin. Az 1c) példában leírt készülékbe bemérünk 11,4 g (37 millimól) fentebb kapott terméket, majd 115 ml 37%-os sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges fürdőben 20%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá pH > 7 eléréséig, végül 500 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A termék feloldódása után a szerves fázist elválasztjuk, mossuk szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 8,4 g olaj és barna kristályok keveréke marad vissza melyet szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítunk metilén-klorid/metanol 98; 2 eluenst használva. Végül 2,9 g barna kristályt izolálunk, melyeket a továbbiak során a kapott formában használunk. d) 2-/2-Naftil/-4,5,6,7-tetrahidrofurán(3,2-c)piridin és maleátja, A fentebb használt berendezésbe bemérünk 2,9 g (0,01 mól) fentebb kapott kristályt, 150 ml etanolt és 300 ml 5n nátronlúgoldatot. A keveréket 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A keveréket jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist átszűrjük mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 1,92 g barna kristályokból melátot állítunk elő, 1,92 g kristályt 50 ml etil-acetátban oldunk és lassan 40 ml etilacetátban oldott 0,98 g maleinsavat adunk hozzá. A képződött, 1,82 g kristályos anyagot szűréssel izoláljuk és 80 ml etanolból átkristályosítjuk. 0,55 g fehér kristályos anyagot kapunk. Op = 190-192°C (bomlás). 4. példa 2-/4-Metil-fe nil/-4,5,6,7-te trahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja a) l-Acetil-3-/4-metil-benzoil-metil/4-piperidinon Izobár lombikkal, CaClj-os csővel és mágneses keverővei felszerelt 500 ml-es lombikba bemérünk 20 g (0,103 mól) l-acetil4-/l-pirrolidinil/-l,2,3,6- -tetrahidropiridint (előállítva a 3a) példa szerint), 100 ml benzolt és lassan hozzáadunk 100 ml benzolban oldott 20 g (93,7 millimól) 2-bróm-l-/4-metil-fenil/-etanont. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 150 ml etil-acetátot, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradt 21,5 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid/ etil-acetát 95: 5 eluenst használva. Az izolált két termék közül az egyik 3,5-bisz/4- -metil-benzoil-metil/-l-acetil-4-piperidinon, a másik pedig 8,1 g narancsszínű olaj alakjában levő cím szerinti vegyület, melyet a továbbiakban a kapott formában használunk. b) 2-/4-Metil-fenil/4 5 6 7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja Az le) példában leírt berendezésbe bemérünk 8 g (29,3 millimól) fentebb kapott olajat és 60 ml 37%-os sósavoldatot A keveréket 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, jeges fürdőben lehűtjük, vízzel majd etanollal mossuk és megszárítjuk. A visszamaradt 1,5 g okkerszínű kristályos anyagot állati szénnel való kezelés után etanolból átkristályosítjuk, 0,55 g cím szerinti terméket kapunk. Op = 289—290°C (bomlás) 5 példa 2-/4-Metil-fenil/-3-metil-5-benzil4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja a) 1-Benzil-(1 -/4-metil-benzoil/-etil)4-piperidinon Izobár lombikkal, CaCl2-os Csővel, mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 53,3 g (0,22 mól) l-benzil4-/l-pirrolidinil/-l,2,3,6,-tetrahidropiridint (előállítva az la) példa szerint, 200 ml benzolt, és lassan hozzáadunk 100 ml benzolban oldott 45,5 g (0,2 mól) 2-bróm-l-/4-metil-fenil/-l-propanont 24 órai keverés után az oldószert lepároljuk, a maradékot 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 81 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk. b) 2-/4 Metil-fenil/-3-metil-5-benzil4,5,6 7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja. Hűtővel mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 81 g (0,2 mól) fentebb kapott olajat és 500 ml 37%-os sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, lehűtjük, a vizes fázist elválasztjuk és a gumiszerű csapadékot vízzel, szalmiákszesszel és etil-acetáttal felvesszük. Oldódásig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 33 g olajos kristályokat szilikagéloszlopon tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva, 9,1 g Sárga kristályos anyagot kapunk, melyből a fentiek szerint hidrokloridsót állítunk elő. Az utóbbit 192 365 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
