192365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furo (3,2-c) piridin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás furo(3,2-c)piridin-származékok és sóik valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képle tűek, ahol Rí jelentése fenil-, halogén-fenil-, metil-feníl-, etil-- fenil-, metoxi-fenil*, trifluormetil-fenil- vagy naf-tilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, azon (1) általános képletű vegyületek kivételével, melyekben Rí jelentése fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogén vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek addiciós sóinak az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Egy (II) általános képletű 4-oxo-piperidint - R4 jelentése benzil-, benzoil- vagy acetilcsoprt — pirrolidinnet reagáltatunk, adott esetben p-toluolszulfonsav jelenlétében, oldószerben, mint toluolban. Az így kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű alfa-brómozott ketonnal — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk hidegen és oldószerben, mint benzolban vagy acetonitrilben. Ezután a kapott (V) általános képletű vegyületet tömény sósavas közegben vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten ciklizáljuk. Ilyen módon (VI) általános képletű furopiridint kapunk, amely — ha R4 benzilcsoportot jelent — ugyancsak az (I) általános képlettel írható le. E vegyület védőcsoportját azután eltávolítjuk, és pedig katalitikus hídrogénezéssel, ha R4 benzilcsoportot jelent, vagy savval vagy erős bázissal, ha R4 acetil- vagy benzoilcsoportot jelent. Sav esetében a védőcsoport eltávolító és ciklizáló hatás egy műveletben valósul meg. Az alábbi példák néhány találmány szerinti vegyület előállítását mutatják be. A mikroelemzés és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrum alátámasztja a kapott vegyületek szerkezetét. 1. példa 2-/2-Naftil/-5-benzil-4.5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c) pirid in a) l-Benzil-4-/1 -pirrolidinil/-1,2,3,6-tetrahidropiridin Dean-Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-os csővel, mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba olajfürdőn való melegítés közben bemérünk 101 g (0,53 mól) l-benzil-4-piperidinont, 200 ml toluolt, 56,9 g (0,8 mól) pirrolidint és 30 mg p-toluolszulfonsavat. A keveréket visszafolyatás közben mintegy 5 órán át forraljuk, a képződött víz teljes lepárlódásáig. Ezután a keveréket jeges fürdőben lehűtjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 131 g narancsszínű olajat a következőkben a kapott formában használjuk. b) 1 Benzil-3-(/2-naftil/-karbonil-metil)-4--piperidinon Izobár lombikkal, CaCl2-os csővel és mágneses keverővei ellátott 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 13 g (53,5 míllimól) fentebb kapott olajat, 65 ml benzolt és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Utána lassan 70 ml benzolban oldott 12,45 g (0,05 mól)o2-bróm-l-/2-naftil/-etanolt adunk hozzá. 30 percig Ó°C-on keveijük, majd a keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán állni hagyjuk. Az olajos terméket 200 ml víz és 400 ml etil-acetSt keverékébe öntjük, az oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük, a szürlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 15,29 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk, c) 2-/2-Naftil/ 5 benzil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin. Hűtővel és mágneses keverővei felszerelt 1000 ml-es lombikba olajfürdőn való melegítés közben bemérünk 15,2 g (42,5 míllimól) fentebb kapott olajat és 150 ml tömény (37%) sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, lehűlni hagyjuk, a barna kristályokat szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A bázist szilikagél-kromatografálással tisztítjuk metilén-klorid/etil-acetát 98 : 2 elegyet használva és etanolban átkristályosítjuk. 2,92 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 140— 142°C. 2. példa 2-Feníl 3 metil-5-benziI-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja a) 1 -Bcnzil-3-/1 -benzoil-etil/-4-piperidinon Az lb) példában leírt készülékbe bemérünk 13 g (53,5 millimól) l-benzil-4-/l-pirrolidinil/-l,2,3,6- -tetrahidropiridínt (előállítva az la) példa szerint) és 65 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőben 0°C-ra lehűtjük Lassan hozzáadunk 50 ml benzolban oldott 12^5 g (52,8 millimól) 2-bróm-l-feníl-l-propánom 0°C-on 30 percig keveijük, majd a keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, lassan 50°C-ra melegítjük, majd 1 óra múlva lehűtjük. Hozzáadunk 100 ml vizet, 50 ml etil-acetátot, keverjük a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 20,4 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk. b) 2-Fenil-3 metil-5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrofuro--(3 2-c)piridin Hűtővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml-es lombikba bemérünk 20,4 g fentebb kapott nem tisztított olajat és 200 ml tömény sósavoldatot (37%) és visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket jeges vízre öntjük pH 7-ig szalmiákszeszt, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a gumiszerű szilárd anyag teljes feloldódásáig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 13,5 g barna olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid-eluenst használva. Végül mintegy 65°C-on olvadó 2,6 g narancsszínű kristályokat kapunk. 192 365 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
