192325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nalidixsav tisztítására
1 2 Találmányunk a nagy hatású kemoterapeutikumként ismert I képletű l-etü-4-oxo-7-metíI-l,8-nadtiridin-34carbonsav (acidum-nalidixicum - a továbbiakban nalidixsav) igen tiszta formában való elválasztására vonatkozik, nem kívánt kísérőanyagok mellől. Jelen leírásban az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő: R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1—3 szénatomos alkílcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, A jelentése anion. Nalidixsav előállítására sok eljárás ismert a II általános képletű észter N-etilezésével, amelyek az etilező-szerekben, az etilezés kivitelezésében, a feldolgozási metodikában különböznek egymástól. [612.258. sz. belga, 153.292. és 185.285. sz. magyar, 316.081. sz. spanyol, 56.274. sz. román szabadalmi leírások, C.A. 66 (1967) 2494u], A jó minőségű végtermék előállítására két utat ajánlanak: az alkilezendő vegyület, vagy a kész nalidixsav átkristályosítását - esetleg derítéssel egybekapcsolva. A nalidixsavat az észterekből lúgos hidrolízissel kapják. Az ismert tisztítási műveletek hátránya, hogy nem elég hatékonyak, többször kell ismételni őket, aminek velejárója a nagy tisztítási veszteség, a kapacitás lekötése. Mivel az ajánlott oldószernek némelyik (pl. ecetsav, klórozott szénhidrogének, benzol-homológok) toxikus, a módszer egészségre ártalmas, a problémák megelőzése, elkhárítása költséges, nehézkes. Korróziós szempontból is extrém körülményekkel kell számolni. Ehhez járul, hogy igen nagy oldószermennyiségeket kell kezelni. Ha a II képletű észtert — a legelőnyösebb ismert eljárás szerint — vizes alkoholból kristályosítják — a veszteség csökkentésére üzemben 0 °C értéken kell a szűrést elvégezni. A veszteségek azonban így is jelentősek maradnak, míg a hűtés hideg-energiaigénye számottevő a nagy térfogatok miatt. Találmányunk kidolgozásánál célkitűzésünk ezen hátrányok kiküszöbölése. Közvetlen feladatként azt kívántuk megoldani, hogy — amennyiben lehetséges - tisztázzuk a nalisixsav-gyártás során a reakcióelegyben jelenlévő kísérő anyagok kémiai mibenlétét, majd tisztázzuk alapvető tulajdonságaikat, végül megfelelő technológiát fejlesszünk ki azoknak a nalidixsavtól való gazdaságos, szelektív elválasztására a nagyüzemi gyártás során. Egyben célunk volt az egészségügyi problémák, illetve a problémák megelőzésével járó költségek elkerülése. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a II, illetve VIII általános képletű észter etilezésével előállított nalidixsav termékben, illetve a reakdóelegyben nem kívánt szennyezésként az III képletű komplex, a IV általános képletű kvaterner színezék, illetve a kiindulási anyagban eleve jelenlévő, vagy abból a reakciók során keletkező VII képletű karbonsav, vagy V képletű naftiridinszármazék a legjelentősebb a nem reagált II képletű kiindulási anyag mellett. Mindezen anyagok természetesen kis mennyiségben kísérik a nalidixsavat. Mivel azonban legtöbbjük strukturálisan igen közelálló, az egyszerű oldhatósági különbség -amelyre az ismert átkristályosítás módszerek épülnek — nem vezet kielégítő elválasztási eredményre. Ehhez járul, hogy a IliríV és VI} általános képletű anyagok színesek - így igen kis mennyiségben is erős szennyezést jelentenek, gyakorlatilag teljesen el kell őket távolítani. _ A II általános képletű észter, illetve VIII általános képletű só trietilfoszfátos, etiljodidos, dietilszulfátos vagy p-toluol-szulfonsav-etilészteres etilezés után savas kezeléssel kapott anyag szennyeződéseinek kromatográfiás elkülönítése, és tulajdonságainak felderítése során szereztünk tapasztalatokat a kísérő anyagokról. Intenzíven narancssárga színű a III képletű vas-komplex, amely igen nagy stabilitással rendelkezik. A.C. A. 68: 20889d alatt megjelent közlemény szerint a stabilitás olyan mértékű, hogy a nalidixsav-oldat alkalmas arra, hogy borkősav-vas-komplexet borban megbontson, és így a vas ebből titrálható legyen. A nalidixsav-vas komplex oldékonysági tulajdonsága 1-13 közötti pH-tartományban, vizes közegben teljesen hasonló a nalidixsavéhoz, s ezért nem is távolítható el mellőle úgy, hogy a nalidixsav savas vagy lúgos oldatát derítjük. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület mindig tartalmaz az előállítására alkalmazott reakcióból eredően VII képletű 7-metil-4-hidroxi-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat, amelynek komplexképző hajlama hasonló a nalidixsavéhez. Mivel az 1,8- -nuftiridin-gyűrű kialakítása magas hőmérsékleten (250-32(r C) történik, és ilyen hőmérsékleti tartományban üzemeltetett készülékek szerkezeti anyaga csak vas-ötvözet lehet, vas-komplex képződésére már ekkor megvan a lehetőség. További fontos szennyező anyag a IV általános képletű, vörös színű cianin-típusú színezék, amely az alkilezési reakció során képződik. Ezen ionos szerkezetű anyag oldékonysága szintén nagyon hasonló a nalidixsavéhoz. Színes szennyeződés a VII képletű, erősen toxikus 7-metil4-hidroxi-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, amely sárga színével átfedi a nalidixsav fehér színét. Ez amfoter jellegénél fogva lúgos vagy savas kezeléssel nem távolítható el a hasonló tulajdonságú terméktől. Megjelenésével mindig számolni kell, hiszen az alkilezési reakcióban műidig marad vissza el nem reagált II általános képletű anyag, amely már eleve is tartalmazhat a termikus gyűrűzárás körülményéből adódóan naftiridin-karbonsavat, de a képződésére is meg van a lehetőség az alkilezést követő hidrolízis során. További szennyeződés a V általános képletű 7-metil-44iidroxi-l,8-naftiridin, amely - mint már említettük - a II általános képletű anyag előállítása során, a termikus gyűrűzáródás körülményei között képződik dekarboxileződéssel. A fenti adatok birtokában most már azt a feladatot tűztük magunk elő, hogy az értékes gyógyszerhatóanyagot az általunk azonosított melléktermékektől szelektíven elválasszuk, majd siker esetén az így kidolgozott elválaszti lépéseket a gyártástechnoló-. giába iktassuk. Megállapítottuk, hogy a nalidixsav-vas komplex bizonyos oldószerekben jobban oldódik, mint a nalidixsav, vagy annak valamelyik sója, s ezáltal mellőle szelektíven kioldható. Felismertük, hogy a IV általános képletű cianin típusú kvaterner színezék - ahol a kation a színező ion — kationcserére képes termé192.325 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
