192316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új karbaciklinszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A karbaciklinek előfutárát, a prosztacildint 1976- ban különítették el, és szerkezetét ugyanabban az évben derítették fel (Prostaglandins 12, 915, 1976). A prosztaciklinnek a prosztaglandinok körében szokásos rövidítését (PGI2 ) már hosszú ideje használják. Ennek megfelelően a karbaciklineket 6a-karba-prosztag)andin-I2-származékoknak is nevezzük. A jelen találmány szerinti vegyületek nevezéktana Morton és Brokaw [J. Org. Chem. 44, 2880 (1979)] javaslatán alapul. E vegyületek előállítása során a kettőskötéshez kapcsolódó csoportok térállása szerinti két izomer keletkezhet, ezeket az izomereket a névhez kapcsolt (5É)- vagy (5Z)-jelzéssel különböztetjük meg. A prosztaciklineket és analógjaikat - biológiai és farmakológiai hatásaik révén - a trombózis, infarktus és a szív- és keringési rendszer más megbetegedései kezelésére és megelőzésére használhatjuk. E vegyületek hatás-időtartama azonban - a gyógyászati célokat tekintve — gyakran még túl rövid, ezért az ismert PGI2-származékok összes szerkezeti változtatását azzal a céllal vezették be, hogy a hatás időtartamát megnöveljék, a hatást szelektívebbé tegyék és ezzel egyidejűleg a hatásos dózis nagyságát csökkentsék. Azt találtuk, hogy a 6a-karba-prosztaglandin-I2- -származél.ok 1-karboxilcsoportját helyettesített ketocsoportra, vagy egy megfelelő, szekunder alkoholos csoportra cseréljük, akkor szelektívebb, erősebb hatású és hosszabb ideig tartó vegyületeket kapunk. Az új vegyületeknek a karbaciklinekre jellemző, tipikus farmakológiai hatásaik vannak, különösen alkalmasak azonban arra, hogy sejtvédő hatást fejtsenek ki a gyomorban, szívben, vesében, májban és a hasnyálmirigyben. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képle tű, karbaciklinszármazékok előállítására, ahol Rí jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Y jelentése ketocsoport, vagy pedig hidroxi-metilén-csoport, X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, A jelentése 1,2-eteniléncsoport, vagy 1,2-etiniléncsoport, W jelentése hidroxi-metil én-csoport, a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-térhelyezetű lehet, D jelentése 1-6 szénatomos, elágazó láncú alkilcsoport, E jelentése egy közvetlen kötés, 1,2-etiniléncsoport.vagy 1,2-eteniléncsoport, Rj jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 jelentése hidroxilcsoport. Az (I) általános képle tű vegyületek lehetnek (5E)vagy (5Z)-izomerek. Az 5-ös helyzet a karbaciklinek fent említett nevezéktana szerint értendő. Az Rj helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágaz,ó szénláncú, 1 -6 szénatomot és az R2 helyén szereplő alkil cső portok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil csoportok, például a metil-, etilpropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, továbbá pentilvagy hexilcsoport. A D helyén szereplő alkilcsoport 1 -6 szénatomot, és előnyösen 1 -5 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú csoport. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű karbacikÚn -származékok előállítására, amely abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R-,, R3, X, A, W, D és E jelentése a fenti, és a W részét képező és az R3 helyén szereplő szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védett formában vannak, egy (III) általános képletű szerves fém-vegy ülettel reagál tatunk, ahol Rí jelentése a fenti, és Me jelentése egy alkálifématom vagy a Grignard-reagensekben szokásos magnézium-halogenid-csoport, majd kívánt esetben az 1-hidroxilcsoportot oxidáljuk, és a védett hidroxilcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk. A találmány tárgya szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyületeket valamely semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például dietil-éterben, tetrahidrofurában, dioxánban vagy toluolban, és előnyösen tétrahídrofuránban vagy dietil-éterben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegy ületekkel. A reakciót -100 °C és 60 °C közötti, és előnyösen —70 C és 30 C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti reakcióhoz szükséges (IN) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelő halogén-vegyilletet önmagában ismert módon egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel (például magnéziummal) reagáltatunk. Az 1-hidroxilcsoport oxidációját a szakemberek előtt ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerként használhatunk például piridinium-dikromátót (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (J. Chem. Soc. 1953, 2555) vagy platinát és oxigént [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)], továbbá az oxidációt elvégezhetjük Collins módszerével is. A piridinium-dikromáttal végzett oxidációt 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálószerrel szemben semleges oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. A Jones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C és + 40 °C közötti, és előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, acetonban, mint oldószerben hajtjuk végre. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt ismert módszerekkel hajtjuk végre. Éter-típusú védőcsoportok bevitele céljából a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet például diklór-metánban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagáltatjuk. A dihidropiránt fölöslegben alkalmazzuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4-10-szeresét használjuk. A reakciót általában 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és 15-30 perc alatt lejátszódik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át szabad hidroxilcsoporttá. így például egy éter-típusú védőcsoportot valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav és más hasonlók vizes oldatával, vagy pedig egy szervetlen sav, például sósav vizes oldatával hasíthatunk le. A reakcióelegyhez az oldhatóság 192.316 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
