192316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 növelése céljából egy vízzel elegyíthető, semleges szerves oldószert is adunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint például a metanol és etanol, és az éterszerű oldószerek, mint például a dimetoxi-etán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen te trahi drofuránt használunk. E hasítási reakciót előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad hidroxilcsoportok előzetes védelme után valamely (IV) általános képletű metil-észtert, ahol X, A, W, D, E, R2 és R3 jelentése a fenti, dietil-éterben és/vagy tetrahidro-furánban, a 31.21.155. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon, lítium-alumínium-hidriddel az (V) általános képletű primer alkohollá redukálunk, majd a kapott terméket Collins módszerével, vagy pedig piridin-dikromáttal vagy piridinium-klór-kromáttaí oxidáljuk. A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű észtert alacsony hőmérsékleten, és előnyösen -70 °C- on, egy semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például toluolban, tetrahidro-furánban vagy dildór-metánban diizobutil-ahimínium-hidriddel szelektíven redukálunk. A (IV) általános képletű me til-ész te re két, amennyiben nem ismertek, úgy állítjuk elő, hogy a szabad, például a 28.45.770., 30.48.906., 32.04.443., 32.09.702., 33.06,123. és 33.06.125. számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali iratokban leírt vagy ezekkel analóg módon előállított karbonsavakat diklór-metánban, 0 °C hőmérsékleten diazo-metánnal észteresítjük. Az R3 helyén szereplő vagy a W részét képező szabad hidroxilcsoport adott esetben szükséges védelmét úgy valósíthatjuk meg, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet dihidro-piránnal éteresítjük vagy szililezzük. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek sejtvédő hatásuk van. E vegyületeket a sejtkárosodások kezelésére és megelőzésére használhatjuk. így az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes farmakológiai hatóanyagok. Ezenkívül e vegyületek a megfelelő, természetes prosztaglandin-származékokhoz képest specifikusabb és hosszabb ideig tartó hatást mutatnak. Kitűnnek továbbá a PGI2 -hoz képest nagyobb stabilitásukkal is. Az új karbaciklin-származékok hatásának specifikus jellege megmutatkozik a sima izomzatú szerveken, például a tengerimalac-ileumon (csípőbélen), valamint, az izolált nyúl-légcső-preparátumon végzett kísérletekben , ahol lényegesen kisebb mértékű izgató hatást lehet megfigyelni, mint a természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklin-analógoknak van néhány, a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságuk, így például sejtvédő hatást fejtenek ki a szívizomra anélkül, hogy ezzel egyidejűleg csökkentenék a perctérfogatot és a koszorúér-véráramlást, továbbá sejtvédő hatásuk van a gyomor- és bélrendszerre. E vegyületek alkalmasak az agyvérzés kezelésére, a koszorúerek megbetegedéseinek megelőzésére és kezelésére, a központi idegrendszer vérellátási zavarokból eredő rohamainak megelőzésére és kezelésére, valamint sejtvédő hatás kifejtésére, a gyomor és a belek nyálkahártyáin, továbbá a májban, vesékben és a hasnyálmirigyekben. A jelen találmány szerinti karbaciklin-származékokat más hatóanyagokkal, például béta-blokkolókkal, vízhajtószerekkel, foszfon-diészteráz gátló anyagokkal, kalcium-antagonistákkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, leukotrién-szintézisgátiókkal, leukotrién-antagonisfákkal, tromboxán-szintézisgátlókkal vagy tromboxán-antagonistákkal kombinálva is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületeknek az emberek kezelésére alkalmas dózisa 1 pg/kgés 1500 pg/kg között van. A gyógyászatiig elfogadható vivőanyag dózisegysége pedig 0,01 mg és 100 mg közé esik. Parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális (szájon át adható) adagolásra alkalmasak például a tabletták, drazsék és a kapszulák. így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a szokásos segéd- és vivőanyagok kíséretében, beleértve a ciklodextrinnel alkotott zárvány-származékokat is. A találmány szerinti hatóanyagokból a gyógyszerkészítésben szokásos és ismert segédanyagok felhasználásával például sejtvédő hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa (5E)-(16RS)-2-Dekarboxi-2-(l -hidroxi-etil>-16-me til-18,18,19,19-tetradehidro -6a-karba-prosztaglandin-I2 513 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-forrnil-16-metil -18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-posztaglandin-I2-l 1,15 -bisz(tetrahidropiranil-éter) 13 nű dietil-éter és 13 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 25 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot, és az elegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen lcromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ilymódon színtelen olaj formájában 428 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-(l-hidroxi-etil)-l 6-metil-18,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin - -I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3450, 2935, 2860, 1602, 1452,971 cm'1. A védőcsoportok lehasítása céljából 428 mg, az előző bekezdésben leírt módon előállított alkoholt ecetsav, víz és tetrahidro-furán 6535:10 arányú elegyével (38 ml) 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverünk. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ilymódon színtelen olaj formájában 295 mg 192316 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
