192296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
1 1922% 2 Orális és parenterális beadásra humán betegeknek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gombaellenes szerek napi adagszintje 0,1-5 mg hatóanyag/kg testsúly (osztott adagolásban), orális és parenterális beadásnál egyaránt. így a tabletták és a kapszulák 5 mg és 0,5 g közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak egyszeri vagy kétszeri, illetve a szükségleteknek megfelelően többszöri beadás céljára. A kezelőorvos mindenkor meg tudja határozni azt a mennyiséget, amely a legmegfelelőbb az egyes betegek számára, amely függ a betegek korától, súlyától és a beteg reakciójától. Az említett adagok csupán átlagos esetekre példaként szolgálnak, az adagok nagysága természetesen függ az egyénektől, így az az átlagosnál nagyobb vagy kisebb lehet. Más változatban a gombaellenes szereket, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket tartalmazzák, alkalmazhatjuk kúpok vagy pesszáriumok alakjában, de használhatjuk topikálisan is öblítőszerek, oldatok, krémek, kenőcsök vagy szóróporok formájában is. így például beágyazhatjuk a hatóanyagokat krémekbe, amelyek polietilén-glikolok vagy folyékony paraffinok vizes emulziói, de használhatjuk kenőcsökben is, amelyek fehérviasz- vagy fehér lágyparaffinalapúak és az 1-10% hatóanyag mellett szükség esetén stabilizáló és tartósító szereket is tartalmazhatnak. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket *C-ban adjuk meg. 1. példa J-(4-klór-fenil)-l-( 2,4-difluor-fenil) -2-fluor-2- -( 1H-1 ^,4-triazol-l-il)-propán-l-ol A folyamatot a D) reakcióvázlat szemlélteti. 1,17 g (6 mmól) p-bróm-klór-benzolt cseppenként hozzáadunk 0,24 g (10 mmól) magnéziumforgácshoz 20 ml száraz éterben, keverés közben, nitrogéngáz-légkörben. Ekkor erőteljes reakció indul meg és átlátszó halványbama oldat keletkezik, amely felesleges magnéziumforgácsot tartalmaz. Az oldatot ezután 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,51 g (2 mmól) 2',4'-difluor-2-fluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propiofenon 20 ml száraz éterrel készített oldatához, keverés közben, nitrogéngázlégkörben, - 70 *C-on. A keletkező oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni három óra alatt és utána éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet ezután 20 ml telített, vizes ammóniumkloriddal kezeljük, az éteres réteget elkülönítjük, 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk. Az olajat 40 g szilíciumdioxidon (Kieselgel 60) kromatografáljuk és az eluálást 4 :1 térfogatarányú éter/hexán-eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat (amelyeket t. 1. c. segítségével állapítunk meg) egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 0,18 g fehérszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és így a címszerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában. A kapott mennyiség 0,11 g. Kitermelés 15%. Op. 176-179*. A termék N. M. R. spektruma azt mutatja, hogy két diasztereomer van jelen közelítőleg egyenlő mennyiségben. Ezeket nem választjuk szét. Analízis a CnHjjNjOFjCl képletre: Talált: C 55,4; H 3,7; N 11,5% Számított: C 55,5; H 3,6; N 11,4% 2. példa l-( 4-klór-fenil)-!-( 2,4-difluor-fenil)-2-fluor-2- -( 1H-1,2,4-triazoi-l-U)-etanol A folyamatot az E) reakcióvázlat mutatja 660 mg p-klór-bróm-benzolt hozzáadunk 129 mg magnéziumforgácshoz 50 ml száraz dietil-éterben és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 Vi óra hosszat. A keletkező Grignard-reagenst cseppenként hozzáadjuk 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)- 2,2',4'-trífluor-acetofenon 300 mg mennyiségének 20 ml dietil-éterrel készített oldatához, keverés közben, — 70*C-on, nitrogéngáz-légkörben. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni VA óra alatt és utána 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd 3 * 100 ml dietil-éterrel extraháljuk az elegyet. A szerves kivonatokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Ily módon sárgaszínű olajat kapunk, amelyet sziliciumdioxidon kromatografálunk, az eluálást 4 :1 arányú dietil-éter/n-hexán-eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 57 mg diasztereomer 1 és 45 mg diasztereomer II terméket kapunk, amelyeknek az olvadáspontja 199-201*, illetve 146-148*. Analízis a C16H,,C1FjNjO képletre: Talált: C 54,3; H 3,2; N 11,8%, illetve C 54,25; H 3,3; N 12,1% Számított: C 53,3; H 3,1; N 11,9% 3-7. példa A 2. példában leírt módon állítjuk elő az (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületeket valamely (Ilb) általános képletű acetofenonból és az R1. MgHal általános képletű Grignard-reagensből. A 6. példa esetében csak egy diasztereomer volt elkülöníthető. A képletekben szereplő R, R‘ és Hal értékeket, valamint az elemzés adatait a következőkben táblázatosán adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
