192296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékok előállítására
1 192 296 2 Példaszàm 1 R R1 Hal Op. (°C) Analízis % (vagy N. M. R.) (zárójelben a számított érték) C H N 3 4-fluor-fenil 4-fluor-fenil Br 1:5-156 59,8 3,9 (60,2 3,8 13,1 13,2) 4 diaszte-4-fluor-fenil 2,4-diklór-fenil J 191-193 51,9 3,1 10,9 remer I 5 diasztereomer II 4-fluor-fenil 2,4-diklór-fenil J 163-165 51,9 3,0 (51,9 3,0 11,4 11,4) 6 2,4-diklór-fenil 4-klór-fenil Br 164-166 49,6 3,0 (49,7 2,9 11,5 10,9) 7 2,4-difluor-fenil 2,4-difluor-fenil Br 149-151 N. M. R. (CDCI3), 8 = 6,4, s, (1H); 7,2, m (5H); 7,8, m, (2H); 7,85, s, (1H); 8,5, s, (1H). Tömegspektrum : (M+ 1)+ = 356. 8. példa A 3. példa szerinti termék rezolválása A 3. példa szerinti terméket R-(—)-1 -( 1 -naftil)etil-izocianáttal reagáltatjuk és így két diasztereomer karbamátot kapunk, amelyeket kromatográfiásan szétválasztunk. Ezután mindegyik karbamátot lítium-alumínium-hidriddel való kezelés útján hasítjuk annak érdekében, hogy a 8. példa szerinti termék optikailag aktív formáit megkapjuk. A folyamatot az F) reakcióvázlat mutatja. 1. Diasztereomer karbamátok előállítása és szétválasztása 1,9 g 2-fluor-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etanolt, 2,6 g R-(-)-l-(l-naftil)-etil-izocianátot és 120 mg bisz(tri-n-butil-ón)oxidot 8 ml tetrahidrofuránban visszafolyatás közben melegítünk, nitrogéngáz-légkörben, 48 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 50 g jégre öntjük, 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 5,2 g gumiszerű anyagot kapunk. A kapott anyagot 300 g szilíciumdioxid-oszlopon ismételten kromatografáljuk, az eluálást 50 : 50 :1,5 arányú etil-acetát(hexán) dietil-amineleggyel végezzük. Egyetlen kromatografálás után a gyorsabban futó diasztereomer nagyobb részét tisztán kapjuk és a lassabban futó diasztereomer körülbelül felét nyerjük ki. A lassabban futó diasztereomer visszamaradt része kiindulási anyaggal van még szennyezve. Azt találtuk, hogy a diasztereomert jól elválaszthatjuk a kiindulási anyagtól, ha olyan szilíciumdioxidoszlopot használunk, amelyet dezaktiváltunk oly módon, hogy például 50: 50: 1,5 arányú fenti eluáló elegyben, így etil-acetát(hexán)dietil-aminelegyben tartottuk. Ily módon két oszlop után mindegyik diasztereomer nagyobb részét más anyagoktól mentesen kapjuk, de még mindig tartalmaznak kismennyiségű más szennyezést. Mind- 25 egyik diasztereomert további kromatográfiás tisztításnak vetjük alá és az előzőleg használt eluáló szert alkalmazzuk, így a) 1,2 g gyorsabban futó diasztereomert és b) 1,1 g lassabban futó diasztereomert kapunk üvegszerű anyagként. A diasztereo- 30 mereket úgy jellemeztük, hogy visszaalakítottuk eredeti alkohollá lítium-alumínium-hidriddel való redukció útján, infra- és NMR spektrumaik azt mutatják, hogy triazol-proton van jelen 8,58 8-nál és metil-dublet jelenik meg 1,6 8-nál, J = 7Hz. 35 2. Diasztereomerek reduktív hasítása optikailag aktív alkoholokká 40 990 mg (a) diasztereomert 0 °C-on keverünk 25 ml éter és 15 ml tetrahidrofurán elegyében. Eközben 45 mg lítium-alumíniumhidridet adunk az elegybe adagonként 40 perc leforgása alatt. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd cseppenként 45 óvatosan először 20 ml vizet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 990 mg félszilárd anyagot kapunk. 50 Az anyagot 250 g szilíciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk és az eluálást 1 % dietil-amint tartalmazó éterrel végezzük, igy 560 mg fehérszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot ismét kromatografáljuk 250 g szilíciumdioxidon és eluáló szer- 55 ként 96 :4 : 1 arányú metilén-klorid(metanol)dietil-amin-elegyet használunk, így eltávolítjuk a nyomokban jelenlévő szennyező anyagokat. A kapott anyagot etil-acetát/ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk és így 480 mg színtelen kristályos anyagin hoz jutunk. Op. 154-155°. Ca]s89 = “ 141,8 ° (metanol). Analízis a C16H)2F3N30 képletre: Talált: C 60,2; H 3,8; N 13,2% 55 Számított: C 60,2; H 3,8; N 13,2% 4
