192291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17 alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 291 2 laktont 150 ml metanolban 15 ml 8 térfogat %-os kénsavoldattal szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet utána dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és diizopropil-éter/-aceton elegyből végzett átkristályosítás után 8,5 g 18-metil-15ß,16ß-metiten-3-oxo-19- nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 202,5-205,5 °C. Ultraibolya spektrális adatok: e240 = 17 400. 6. példa. a) 4,0 g 15ß,16ß-metiten-19-nor-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,l 7-karbolakton 35 ml forró metanollal készített oldatához 2 ml pirrolidint adunk, és viszszafolyó hütő alatt további 20 percig forraljuk. A lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, és kevés hideg metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Ilymódon 4,3 g 15ß,16ß-metil0n-19-nor-3-pirrolidino-17a-pregna-3,5-dién-21,17- karbolaktont kapunk. b) 4,3 g 15ß,16ß-metil0n-3-pirrolidino-19-nor- 17a-pregna-3,5-dién-21,17-karbolakton 43,6 ml benzollal és 87,2 ml etanollal készült oldatához 4,3 ml formaldehid-oldatot adunk, szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. így 1,9 g (6a-(hidroxi-metil)-15ß,16ßmetilén-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-én-21,17- karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 246,9 °C. c) 2,06 g 6a-(hidroxi-metil)-15ß,16ß-metiten-3- oxo- 19-nor-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton 20 ml piridinnel készült oldatához 3,14 g tozil-kloridot adunk, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, 0,2 ml vízzel elegyítjük, további 1 óra hosszáig keverjük, és a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 2,39 g 15ß,16ß-meti^n-3-oxo-6a(toziloxi-metil)-19-nor-17a-pregn-4-én-21,17- karbolaktont kapunk. d) 3,84 g trimetil-szulfoxónium-jodid 75 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 566 mg 55%os nátrium-hidridet adunk, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 2,36 g 15ß,16ß-metiten-3-oxo-6a-(toziloximetil)-19-nor-17<x-pregn-4-én-21,17-karbolakton 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. így 985 mg 6,6-etilén-15ß, 16ß-meti^n-3-oxo-19-nor-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 211-214 °C. A 6. példa a) pontjához a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 69,2 g 15a-hidroxi-4-ösztrén-3,17-dion 408 ml piridinnel készített oldatát jeges hűtés közben 46,4 ml benzoil-kloriddal elegyítjük, és hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. Utána 5,7 ml vízzel elegyítjük, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ilymódon 98,7 g 15a-benzoiloxi-4-ösztrén-3,17-diont kapunk. 98,7 g 15a-benzoiloxi-4-ösztrén-3,17-dion 4,5 liter diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-on 266,7 ml etilénglikollal, 177,8 ml trietil-ortoformiáttal és 889 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Utána kevés piridinnel elegyítjük, és többször mossuk vízzel. A magnézium-szulfáton végzett szárítás után vákuumban bepároljuk az oldatot. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. így 69,1 g 15a-benzoiloxi-3,3-(etilén-dioxi)-5- illetve - 5(10)-ösztrén-17-ont kapunk. 47.0 g trimetil-szulfoxónium-jodid 1 liter dimetilszulfoxiddal készített oldatát 18,4 g 59%-os nátrium-hidriddel elegyítjük, és argongáz alatt 1 óra hosszat keverjük. Utána hozzácsepegtetjük 69,1 g 15a-benzoiloxi-3,3-(etilén-dioxi)-5- illetve -5(10)ösztrén-17-on oldatát, és szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. A kapott nyersterméket alumínium-oxidon kromatografáljuk így 41,5 g 3,3-(etiten-dioxi)-15ß,16ß-metiten-5- illetve -5-(10)-ösztrén-17-ont kapunk olajként. 41,5 g 3,3-(etiten-dioxi)-15ß,16ß-metiten-5- illetve 5(10)-ösztrén-17-on 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on argongáz alatt 148 g kálium-etilátot adunk, és utána 57 ml propargilalkohol és 57 ml tetrahidrofurán elegyét hozzáadva szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Utána kénsavval megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szárítás és vákuumban végzett bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 38,0 g i 7ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 -propinil)-15ß, 16ßmetilén-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 161,3 °C. 38.0 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propinil)- 15ß, 16ß-metil6n-4-ösztren-3-on 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát 5,0 g trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-kloriddal hidrogénezzük, és utána vákuumban bepároljuk. így 43,0 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-15ß, 16ß-metiten-4-ösztren-3-ont kapunk. 43.0 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)- 15ß,16ß-metiten-4-ösztren-3-on 1,4 liter dimetilformamiddal készített oldatát 160 g piridíniumkromáttal elegyítjük, és éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet utána keverés közben 7 liter etil-acetátba öntjük, a kivált krómsóktól megszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk. A bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 22,5 g 15ß, 16ß-medl6n-19-nor-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont kapunk, amelynek olvadáspontja 191,2 °C. 7. példa Szájon át való beadásra szolgáló drazséformájú fogamzásgátló összetétele : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
