192291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17 alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

192 291

2

Mag: 2,000 mg 6,6-etilén-15ß,16ß-metiten-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17- karbolakton,

0,050 mg etinil-ösztradiol,

31,100 mg laktóz,

18.000 mg kukoricakeményítő,

2,100 mg polivinilpirroiidon,

1,650 mg talkum,

0,100 mg magnézium-sztearát

55.000 mg összsúly, amelyet szokásos szacharóz-keverékkel (burok) körülbelül 90 mg-ra egészítünk ki.

Farmakológiai megfigyelések

Az antialdoszteron-hatást Hollmann-féle tesztmodellen [G. Hollmann és mtsai., Spironolaktonok tubuláris hatásai és renalis eliminációja, Naunyn- Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247, 419 (1964); P. Marx, A d-aldoszteron és spironolakton antagonistáinak renalis hatásai, Diss. Med. Fak. FU Berlin, 1966] állapítottuk meg és mértük le.

A gesztagén hatás eredményeit Clauberg tesztben a hatóanyagok kasztrált nőstény nyulakon bőr alá való alkalmazása után kaptuk. A szövettani metszetekben az endometrium-kiválasztást fokozó átalakulását határoztuk meg. A meghatározás a McPhail-skála (megítélési fokozatok 1-4; 1 = nincs átalakulás; 4= teljes átalakulás) szerint történik.

Patkányokon terhességmegtartási tesztben a tesztanyagoknak a terhesség 8-21. napjáig bőr alá való alkalmazás után az élő és holt magzatok számát határoztuk meg, és a százalékos terhességmegtartást számoltuk.

Amint a következő táblázatból kiderül, a 2 és 3 számmal jelzett találmány szerinti vegyületek jó aldoszteron-antagonista hatás mellett erősebb gesztagén hatással rendelkeznek, mint az 1 számmal jelzett összehasonlítási anyag.

5

'0

! 5

20

Szám

Anyag Antialdoszterőn-teszt

Clauberg-teszt s. c.

T erhesség-megtartásitPC7t c n

p.o.

McPhailérték

(Spironolakton = 1)

dózis (mg)

dózis

(mg) %

6a,7ß; 15ß,16ß-dimetil0n-3-oxo-17a-1

3,2

3

1

0,3

0,1

85

74

1-pregn-4-én-21,17-karbolakton (összeha- 5-7

0,3

2,1

sonlítási anyag)

0,1

1,1

J

0

2

6,6-etilén-15ß, 16ß-metil0n-3-oxo-1 la- , pregn-4-én-21,17-kalbolakton

0,3

0,1

0,03

2,9

2,6

1,3

0,1

0,03

0,01

60

11

0

a

6,6-etilén-15ß, 16ß-metiten-3-oxo-19-nor- . 17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton

0,3

2,8

j

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü 6,6-etilén- 45 15,16-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok - a képletben

R, jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,

R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; az 1,2-helyzetben egyes vagy kettős kötés, a 15,16- 50 helyzetben ß- vagy a-térállású metilén-híd van jelen - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy általános képletü 15,16-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17- karbolakton-származékot - a képletben

R, és R2 jelentése a fentiekben az (I) általános 55 képletnél megadottakkal azonos és a 15,16-metiléncsoport a- vagy ß-t0rälläsü -3,5-dién-3-aminná alakítunk, azt formaldehiddel reagáltatjuk, miközben a 4-én-3-oxo-rendszert is visszaállítjuk, majd a 6a-(hidroxi-metil)-szárma- 60 zékból hidrogén-kloriddal 6-metilén-származékot, vagy egy tozil- vagy mezil-halogeniddel toziloxivagy meziloxi-származékot képezünk és a kapott intermedierek bármelyikét trimetil-szulfoxóniumjodiddal 6,6-etilén-származékká alakítjuk és kívánt 65

esetben diklór-diciano-benzokinonnal kialakítjuk a A1 kettős kötést.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,6-etilén- 15ß, 16ß-meti^n-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 15ß,16ß-metiten-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,6-etilén- 150,16ß-metil6n-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21,17- karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 15ß,16ß-metiten-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolaktont alkalmazunk, majd a A1 kettőskötést kialakítjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,6-etilén- 15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 15a, 16a-metilén-3-oxo-17apregn-4-én-21,17-karbolak,tont alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,6-etilén- 15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregn-1,4-dién-21,17-karbolakton előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 15a,16a-metilén-3-oxo-17a-6