192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 192 286 2 A találmány tárgya eljárás új 3-oxo-A4-és 3fhidroxi-A5-andosztén-származékok előállítására, melyek a 19-helyzetben kénatomot tartalmazó csoporttal helyettesítettek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A ta- 5 lálmány szerinti vegyületek szteroidok bioszintézisének inhibitorai, különösen aromatáz-inhibitorok. Aromatáz-inhibitorokon olyan anyagokat értünk, amelyek képesek arra, hogy az aromatáz ne- 10 vű enzimet illetve enzimkomplexet és annak hatását inhibeálják. Az aromatáz enzim a szteroid 3-oxo-A4-10-metil-rendszert egy aromás (fenolgyűrűs) rendszerré alakítja át. Az androgéneknek ösztrogénekké való „aroma- 15 tizálódása” fontos fiziológiai reakció, amely normális esetben akkor megy végbe, hogyha a testnek szüksége van rá. Azonban a klinikai gyakorlatban előfordul, hogy az ösztrogének fölöslegben terme lödnek (hiperösztrogenitivitás). Amennyiben a be 20 tegnek aromatáz-inhibitor-vegyületeket, például a találmány szerint előállított új vegyületeket adják az ösztrogének termelődése a kívánt szintre szorít ható vissza. Például nőknél a peri-menopauza őszt rogén-felesleg-termelődéssel jár, ekkor a mell- és, 25 vagy méhrák veszélye aromatáz-inhibitorok segítségével csökkenthető. Az aromatáz-inhibitorokat anovuláció esetén is felhasználhatjuk elhízottság következtében fellépett hiperösztrogenitivitás esetén. Férfiak esetén az aromatáz-inhibitorok elő- 30 nyös hatásúak lehetnek ginaecomastia esetén felnőttekben, vagy prosztata hipertropia esetén. A szakirodalomban már sok különböző vegyületet javasoltak aromatáz-inhibitorokként, például : a tesztolaktont (2 744 120. számú USA-beli szaba- 35 dalmi leírás), 4-hidroxi-A4-androsztén-3,17-diont és ennek észtereit (például 4 235 894. számú USA- beli szabadalmi leírás), 10-(l,2-propadienil)-A4- ösztrén-3,17-diont (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), és a 10-(2-propinil)-A4-ösztrén- 40 3,17-diont (J.A.C.S. 1981,103, 3221 és a 4 322 416. számú USA-beli szabadalmi leírás). A találmány szerint új A4- és A5-androsztén-származékokat és adott esetben savaddíciós sóikat állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek (I) általá- 45 nos képletében X jelentése—CH2—S—R3 vagy—S—S—R4 csoport, R3 jelentése =0 vagy ß-OH, a-H-nel, R2 jelentése =0 vagy —H(ßR6), R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése adott esetben 1 vagy 2 hidroxilcsoporttal, vagy egy — NH2 csoporttal és egy HOC(0)-csoporttal, vagy egy —CO—OH csoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése —OH vagy —O—(5-13 szénatomos alkanoil)-csoport, és a szaggatott vonal a 4- és 5-helyzetű szénatomok között egy szén-szén kötést jelöl a 3-oxo-vegyületek esetében, egyébként szénszén kötést jelent az 5- és 6-helyzetű szénatom között, R, előnyös jelentése oxigénatom. Az R3 csoport helyén adott esetben jelenlévő alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet. Az R4 csoport helyén jelenlévő alkilcsoport azonos lehet például az R3 csoport helyén álló alkilcsoporttal, de ennek egy nagyobb szénatomszámú (max. 12 szénatomszámú) homológja vagy szubsztituált származéka is lehet. Példaként a 2-hidroxietil-csoportot emlithetjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználásával hatóanyagként az új androsztén-származékokat tartalmazó aromatáz-inhibitor-hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Az új vegyületeket hagyományos módon enterálisan (orálisan vagy análisan), parenterálisan (például szubkután, intravénásán vagy intramuszkulárisan) vagy lokálisan (a bőrön vagy a nyálkahártyán keresztül például inhalálás révén) adagolhatjuk szokásos gyógyászati segédanyagokkal együtt, tabletták, pirulák, drazsék, szögletes tabletták, porok, kapszulák, mikrokapszulák, aeroszolok, emulziók, szuszpenziók, oldatok, kúpok, kenőcsök, krémek vagy írek formájában. A gyógyászati készítményeket az ismert gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületek aromatáz-gátló hatását hipophysectomízált patkányokon az alábbi táblázattal szemléltetjük. I. táblázat Rí r2 r3 r4 r6 Dózis mg/nap Patkányok száma (melyek aromatáz gátlást mutatnak) a vizsgált patkányok számának figyelembe vételével 0 0(A4) —ch2—s—ch3 — — 2 6/6 0 0(A4)—s-s—c2h5-0,5 6/6 0 H(ßR6)A5-—s-s—c2h5 OH 0,5 6/6 2
