192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 192 286 2 Az új (I) általános képletű találmány szerinti androsztén-származékokat illetve savaddíciós sóikat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I') általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése =0 vagy ß-OH, a-H-nel, R2 jelentése =0 vagy H(ßRe), R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, R6 jelentése —OH vagy —O—(5-13 szénatomos alkanoilj-csoport, és a 3-oxo-vegyületek esetében a szaggatott vonal a 4- és 5-helyzetű szénatomok közötti kötést, a többi esetben az 5- és 6-helyzetű szénatomok közötti kötést jelöl, aa) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (II) általános képletű vegyületet, amely képletben R,, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, egy szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott metil-szulfonátot egy (1-4 szénatomos alkil)-SLi-vel reagáltatjuk, vagy ab) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (III) általános képletű merkapto-vegyületet, amely képletben R jelentése hidrogénatom, R1; R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, egy 1-4 szénatomos reakcióképes alkánkarbonsav-származékkal reagáltatunk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I") általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése =0 vagy ß—OH, a—H-nel R2 jelentése =0 vagy ß—OH, a—H-nel R4 jelentése 1 vagy 2 hidroxil-csoporttal, vagy egy aminocsoporttal és egy karboxil-csoporttal, vagy egy karboxil-csoporttal adott esetben helyettesített 1—12 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal jelentése a 3-oxo-vegyületek esetén a 4- és 5-helyzetű szénatomok közötti kötést, míg a többi esetben az 5- és 6-helyzetű szénatomok közötti kötést jelöli, ba) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (IV) általános képletű merkapto-szteroidot, mely képletben Rl5 R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, R jelentése hidrogéntom, egy (1-12 szénatomos alkil-tio)-di-( 1—14 szénatomos alkil)-szulfónium-sóval, előnyösen -szulfónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatunk, vagy bb) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (IV) általános képletű alkoxi-karbonil-ditioszteroidot, mely képletben R jelentése (1-4 szénatomos aIkoxi)-karbonil-tio-csoport, R„ R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, egy, adott esetben egy vagy két hidroxil-csoporttal, vagy egy amino- és egy karboxi-csoporttal, vagy egy karboxi-csoporttal helyettesített (1-12 szénatomos) alkán-tiollal reagáltatunk, vagy be) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (III) általános képletű merkapto-szteroidot, mely képletben R jelentése hidrogénatom, R,, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, és egy 1-12 szénatomos alkántiolt úgy reagáltatunk egymással, hogy először a tiolt (metoxikarbonil)-szulfenil-kloriddal vagy [(2-6 szénatomas alkil)0C(0)N]2-vel aktiváljuk, majd az aktivált vegyületet reagáltatjuk a szteroiddal, vagy bd) egy, adott esetben a 3- és/vagy 17-helyzetben védett (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése hidrogénatom, R,, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott, egy S—(1-12 szénatomos alkil)-1-12 szénatomos alkán-tiszulfonáttal reagáltatunk, és idott esetben az (I') vagy (I") általános képletű vegyület 3- és/vagy 17-helyzetében lévő hidroxilés/vagy oxo-csoportokon jelenlévő védőcsoporttal lel ásítjuk, és/vagy kívánt esetben a 3-helyzetű hidroxil-csoportot ox >csoporttá oxidáljuk, vagy a 17-helyzetben lévő oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, vagy a 3-helyzetű hidroxil-csoportot egy 5-13 szénatomcs alkánkarbonsav megfelelő származékával — D—(5-13 szénatomos alkanoil)-csoporttá észterezzük, és/vagy kívánt esetben egy kapott aminocsoportot tartalmazó vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Például az olyan androsztén-származékok előállítására, amelyek egy 19-(tio-metil)-csoportot (X jelentése —CH2SR^) tartalmaznak, egy megfelelő 19-(hidroxi-metil)-vegyületet szulfonátjává alakítunk egy szerves szulfonsavhalogeniddel való reakcióban. Szerves szulfonsavhalogenidként például toz 1-kloridot vagy mezil-kloridot használhatunk (Id. a 0 100 566. számú európai szabadalmi leírást). Az így kapott szulfonátot 19-(alkil-tio-metil)-vagy előbb 19-(merkapto-metil)-, majd acilezéssel 19- (aci l-tio-metil)-vegyületté alakíthatjuk. Az eljárásban használt 19-(hidroxi-metil)-szteroiriot könnyen előállíthatjuk a megfelelő 10-etenilösz’rén-vegyület hidratálásával, mint azt például az J. Ohem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, No. 17, 1915-1924 ismerteti. A hidratálást például bórvegyületek és hidrogén-peroxid segítségével hajthatjuk végre az úgynevezett hidrobórozási reakció segítségével. E célból megfelelő bórvegyület például a 9-bór-biciklo(3.3.1)nonán. Először egy alkilezett bor.in-vegyület képződik, majd ezt reagáltatjuk alkáli hidrogén-peroxiddal, így egy bórsavészter keletkezik, amely könnyen hidrolizálható a kívánt alkohollá. A 19-(alkil-ditio)-vegyületek (X = —SSR4) előállítására kiindulási anyagként például a megfelelő 19-merkapto-vegyületeket használhatjuk, melyeket szintén a 0 100 566. számú európai szabadalmi leírás ír le. A ditio-vegyületek előállítására általános módszer a 19-merkapto-szteroid és egy R4SH általános képletű merkapto-vegyület oxidativ egyesítése, mely eljárás jól ismert a peptidkémiában. A? oxidációt molekuláris oxigénnel vagy például káliumferricianiddal hajthatjuk végre. E őnyösebben úgy járhatunk el, hogy a 19-merkapio-szteroidból és a R4SH-ból indulunk ki, de az egyik merkapto-reaktánst előbb egy megfelelő aktivátcrral való reakcióval reaktívvá tesszük, majd az aktivált merkapto-vegyületet reagáltatjuk a másik merkapto-vegyülettel. így a 19-merkapto-androsztén-vegyületeket a bd) eljárás szerint például egy S-alkil-alkán-tioszul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Mi 60 65 3
