192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 prolinamidot, forráspont 5mmHg = 107-108 °C, és az (S)-4-metil-1 -[(2-pirrolidinil)-karbonil]-piperazint olaj alakjában, c) (S)-2-[(’-Pirrolidinil)-metil]-pirrolidin 21,87 g (0,13 mól) (S)-l-[(2-pirrolidinil)-karbonil]-pirrolidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített vízmentes oldatát keverés és külső jéghűtés mellett 7,4 g (0,2 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 18 órán át visszafolyatással forraljuk, hagyjuk lehűlni és 7 ml víz, majd 7 ml 15%-os nátrium-hidroxid és végül 15 ml víz hozzáadásával a feleslegben lévő komplex hidridet elbontjuk. A reakcióelegyhez 100 ml tetrahidrofuránt adunk, 30 percig visszafolyatással forraljuk, hagyjuk kihűlni és bőségesen hozzáadott vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 16,6 g (83%) színtelen olajat kapunk, a forráspont 12mmHg = 95-98 °C; [aß0 ~ + 4,45° (etanol). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (S)-2-[(Dietil-amino)-metil]-pirrolidin, forráspont MmmHg = 100-105 °C; [aß0 = +11,3° (etanol) ; [irodalmi érték] [aló = + 13,4° (etanol); (S)-4-Metil-1 -[(2-pirrolidinil)-metil]-piperazin,. forráspont l2mmHg = 125 °C; [aß0 = + 10,1°; (S)-4-[(2-Pirrolidinil)-metil]-morfolin, forráspont^ mmHg = 123 °C. „D” példa 2-f ( Dietil-amino)-metil]-piperidin és 3-( dietil-amino) -hexahidro-azepin a) 2-[(Dietil-amino)-metil-piperidin nyerstermék 418 g (2,457 mól) 2-(klór-metil)-piperidinhidroklorid [M. Rink és H.G. Liem: Archiv der Pharmazie, 292, 165-169 (1959)], 2,487 liter (24,17 mól) dietil-amin, 1,2 liter metanol és 4,13 g (0,0276 mól) nátrium-jodid keverékét a reakció tökéletes végrehajtásáig (kb. 17 óra) visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 g (2,673 mól) káliumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk, és az így kapott keveréket 4 x 1 liter dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert és a feleslegben lévő dietil-amint eltávolítjuk és a maradékot vízsugárvákuumban frakcionálva desztilláljuk. 218 g (52%) színtelen olajat kapunk, a forráspont 20 mmHg = 92-94 °C. A terméket a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 Merck; oldószer: diklórmetán-metanol-ciklohexanol-tömény ammóniaoldat, 68 : 15 : 15 : 2; kimutatás: 1%-os vizes kálium-permanganát-oldattal permetezve ; Rf = 0,47) még körülbelül 10%, 0,38 Rf-értékű kísérő anyag szennyezi. A 94-100 °C/20 mmHg forráspontú frakciók (összesen 55 g) a redesztilláció után még 41,3 g (9,9%) olajat adnak, amelynek ‘orráspontja20mmHg = 95-97 °C és amely csak körülbelül 3% kísérőanyagot tartalmaz. Az összes kitermelés 259,3 g (62%). A két frakciót egyesítjük és a zavaró 3-(dietilamino)-hexahidro-lH-azepin elkülönítése céljából dihidro-kloriddá alakítjuk. b) 2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin-dihidroklorid Az a) művelet szerinti 259 g (1,521 mól) nyers 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin 648 ml 2-propanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 122,4 g (3,357 mól) sósavgáz 687 ml 2-propanollal készített oldatát. Eközben a keverék felmelegszik és sötétszínű lesz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a csapadékot erősen leszívatjuk és 8 x 15 ml hideg 2-propanollal alaposan átmossuk. Az oldószertől még nedves sót 400 ml forró 2-propanolból a szokásos módon átkristályosítjuk, majd az így kapott kristályos terméket ismét 8 x 15 ml 2-propanollal mosva, azt a hozzá tapadó anyalúgtól gondosan megtisztítjuk. Az így kapott színtelen terméket levegőkerintetésű szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 284 g (76,8%) dihidroklorid-terméket kapunk, olvadáspontja 158-160 °C. Az a) és b) műveletek összes kitermelése 47,5%. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (az a) művelet szerint végezve) 200 pg felvitelénél szenynyezést nem mutat ki. A gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék még 0,1% 3-(dietil-amino)hexahidro-lH-azepin kísérővegyületet (illetve ennek sóit) tartalmaz. c) 3-(Dietil-amino)-hexahidro-1H-azepin Az előző műveletek átkristályosításaiból kapott anyalúgokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot meglúgosítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott báziskeveréket az a) szerinti desztillációk maradékaival egyesítjük. A terméket 90 cm hosszú, kerámia-testekkel töltött oszloppal többször, gondosan desztilláljuk, így egy olyan frakcióhoz jutunk, amelynek forráspontja^ mmHg = 108-109 °C. Ez a frakció a gázkromatográfiás és spektroszkópiás vizsgálatok szerint legalább 98,5%-ban 3-(dietil-amino)-hexahidro-lH-azepinből áll és legfeljebb még 0,5% 2- [(dietil-amino)-metil]-piperidint tartalmaz. „E” példa 2-[ ( Dietil-amino)-metil]-hexahidro-lH-azepin a) 7-[(Dietil-amino)-metil]-hexahidro-2H-azepin-2-on-hidroklorid 22,0 g (0,1 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-ciklohexanon 200 ml tömény sósavas oldatához - 10 és - 5 °C közötti reakcióhőmérsékletet tartva, lehetőleg kevés vízben oldott 10,0 g (0,154 mól) nátriumazidot csepegtetünk. A hűtést megszüntetve az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet újra behűtjük - 10 és - 5 °C közötti hőmérsékletre és a fenti módon még 5,0 g (0,077 mól) nátrium-azidot adunk hozzá, majd még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízsugárvákuumban bepároljuk, a szirupszerű maradékot 10 ml vízben felvesszük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
