192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá bőven és 200 ml etil-acetáttal elkeverjük. A szerves fázisból az oldószert eltávolítjuk, így olajos termék marad vissza, amit éteres sósav-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítunk. A kitermelés 10,1 g (43%). A terméket etilacetát-metanol 3 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítva, az olvadáspont 171 °C. b) 2-[(Dietil-amino)-metil]-hexahidro-1 H-azepin 1,9 g (0,05 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához külső hűtés mellett, részletekben 10,0 g (0,043 mól) 7-[(dietil-amino)-metil]-hexahidro-2H-azepin- 2-on-hidrokloridot adagolunk, és a kezdeti élénk reakció után az elegyet 1 órán át visszafolyatással forraljuk. 20%-os nátrium-hidroxid becsepegtetésével a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet elbontjuk, a tetrahidrofurán-fázist a képződött csapadéktól elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kálium-hidroxidról vízsugárvákuumban desztilláljuk. 4,7 g (59%) színtelen olajat kapunk. A forráspont ,2mmHg = 102-105 °C. A következő példák a végtermékek előállítására vonatkoznak : I. példa 3-Klór-4- {[ 2- ( dimetil-amino-metil) -piperidino ]~acetil}-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2~b] [1,5] benzodiazepin-10-on a) 2,2,3-Triklór-propionitril 300 g (3,351 mól) 3-klór-propionitrilbe (n“ = 1,4383) keverés és 300 W napfénylámpával végzett megvilágítás mellett 426 g (6,008 mól), tömény kénsav felett szárított klórt vezetünk. A reakcióhőmérsékletet ezalatt 70-80 °C-ra állítjuk be. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk kihűlni és nitrogénnel átöblítjük. Az így kapott terméket vízsugárvákuumban Vigreux-oszlopon frakcionálva desztilláljuk. A spektroszkópiás vizsgálat szerint körülbelül 90%-os frakciót (forráspont ismmHg = 53-60 °c; n“ = 1,4678) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz. A kitermelés 404,9 g (85%). b) A 2-Klór-3-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metil-amino]-2-propén-nitril diasztereomer keveréke. 79,0 g (0,499 mól) 2,2,3-triklór-propionitrilt 200 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és ehhez az oldathoz 15 perc alatt 58,5 g (0,499 mól) szarkozinetilészter, 200 ml tetrahidrofurán és 101,2 g (1 mól) trietil-amin keverékét csepegtetjük. A keverék hőmérséklete 1 óra alatt magától 30 °C-ra emelkedik. A reakció tökéletes végrehajtása céljából az elegyet még 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 4 liter dietil-éterbe bekeverjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az éteres oldatot bepároljuk. A maradékot finomvákuumban desztilláljuk. A kitermelés 97,1 g (96%). A termék színtelen olaj, a forráspont0 J mmHg = 120-130 °C, a két izomert az 'H-NMR spektrum szerint körülbelül 1 : 1 menynyiségi arányban tartalmazza. Ebből az olajból alkalmilag kikristályosodik egy izomer, feltehetően az (E)-konformációjú, olvadáspontja 57 °C. c) 3-Amino-4-klór-l-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-etilészter 0,5 g (0,0044 mól) kálium-terc-butanolátot 300 ml vízmentes toluolban előkészitünk. Az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 58,0 g (0,286 mól) (E)-2-klór-3-[N(etoxi-karboni]-metiI)-N-metil-amino]-2-propén-nitril (olvadáspontja 57 °C) 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet még 30 percig keverjük. A keveréket 1 liter jeges vízbe öntjük, ecetsavval semlegesitjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter-petroléter 1 : térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így 50,0 g (86%) színtelen kristályos terméket kapunk. Az olvadáspont 48 °C. d) 4-Klór-l-metil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH- pirrol-2-karbonsav-etilészter 50,0 g (0,247 mól) 3-amino-4-klór-l-metil-1H- pirrol-2-karbonsav-etilészter 300 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához külső jéghűtés közben, 3,7 g 80%-os nátrium-hidridet adunk, az elegyet hagyjuk 10 °C-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 35,0 g (0,248 mól) 2-fluor-nitrobenzol 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. A képződött ibolyaszínű oldathoz még 3,7 g 80%-os nátrium-hidriddiszperziót adunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 liter jeges vízbe keverjük és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel alaposan átmossuk és metanolból kétszer átkristályosítjuk. 54,0 g (68%) sárga kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 130-131 °C. e) 3 -[(2-Amino-fenil)-amino]-4-klór-1 -metil-1H-pirrol-2-karbonsav-etilészter 35,6 g (0,11 mól) 4-klór-l-metil-3-[(2-nitro-fenil)-aminoj-1 H-pirrol-2-karbonsav-etilésztert 700 ml tetrahidrofuránban oldva, 10 g Raney-nikkel jelenlétében, 10 bar hidrogénnyomáson és 40 °C hőmérsékleten 10 órán át hidrogénezünk. Az elegyhez további 10 g Raney-nikkelt adva, a hidrogénezést a fenti körülmények között még 13 órán át folytatjuk, ezután kiindulási anyag a keverékben vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a szirupszeríí maradékot egyszer terc-butil-metil-éterből és egyszer metanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 104-105 'C. A kitermelés 27,5 g (85%). 0 3-Klór-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2- -b]-[l ,5] benzodiazepin-10-on 27,4 g (0,0933 mól) 3-[(2-amino-fenil)-amino]-4- klór-1-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-etilészter és 90 ml 85%-os foszforsav keverékét vízsugárvákuumban keverés közben 2 órán át 110 °C-on melegítjük. A még forró reakciókeveréket ezután 1 liter jeges vízbe keverjük és pH-értékét vizes ammónia-oldattal 6-ra beállítjuk. A kivált szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 172-175 °C. A kitermelés 23,0 g (99%). g) 3- Klór-4-(klór-acetil)-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 1,7 g (6,86 mól) 3-klór-l-metil-l,4,9,10-tetrahid-I 5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
