192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására

1

192 272

2

H = (S)-l l-{[2-(dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on

I = (S)-5-{[2-(dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-ll-on

K = transz-5,ll-dihidro-ll-{2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido [2,3] [1,4] benzodiazepin-6-on L = 1 l-{3-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on

M = 5-{[3-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,11-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1 ^4] diazepin-11- -on

N = 5-{2-[(ciklohexil-metil-amino)-metiI]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [l,4]-diazepin-11-on

O = 5-{3-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] dizepin-ll-on

P = 5,10-dihidro-5-{[3-(l-metil-2-pirrolidinil)-piperidino]-acetil}-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on

Q = 1 l-{2-[(butil-metil-amino)-metiI]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on.

Az eredményeket az I. és II. táblázat szemlélteti.

/. Táblázat

Receptor-kötési-kísérletek

Anyag

IC50 [nMl

']

Agykéreg

szív

A

1200

140

3000

150

B

100

1500

C

2

4

D

1500

150

130

E

1300

170

P

750

150

1000

100

G

2200

220

H

4500

400

I

800

90

K

1100

70

L

85

19

M

100

35

N

50

13

O

20

2,8

P

120

17

Q

100

18

II. Táblázat

Anyag

Tachikardia (kutya) ED50 (pg/ kg) i.v.

Kiválasztásgátlás (Shaypatkány) ED50 (pg/ kg) i.v.

Mydriasis (patkány) ED50 (pg/ kg) iv.

A

103

>10 000

>3000

B

468

440

408

C

7,7

31

4

Az I. táblázat adatai igazolják, hogy az új (I) általános képletű vegyületek a különböző szervek muszkarin-receptorai között különbséget tesznek. Ez következik az agykéreg-preparátumok vizsgálatánál kapott lényegesen alacsonyabb IC50-értékekből, összehasonlítva ezeket a szív simaizomzatpreparátumok vizsgálatánál kapott értékekkel.

A II. táblázat farmakológiai adataiból - a receptor-kötési tanulmányokkal teljes összhangban - kitűnik, hogy a fenti vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisokban növelik, amelyeknél a gyomorsavkiválasztás korlátozása és pupillatágulat még nem figyelhető meg.

A találmány szerint előállított vegyületek továbbá jól elviselhetők, a farmakológiai kísérleteknél még a legnagyobb alkalmazott dózisokban sem mutatkoznak toxikus mellékhatások.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. Valamennyi vegyület azonosságát az elemen analízis, IR-, UV-, 'HMMR- és gyakran a tömegspektrum is megfelelően igazolta.

Az alábbi példák a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak,

„A " példa

2-[ ( 1 -Pirrolidinil) -metil]-piridin

100 g (0,61 mól) 2-(klór-metil)-piridin-hidroklorid 600 ml 95%-os etanollal készített oldatát keverés közben, külső jéghűtés mellett 500 ml (426 g; 5,99 mól) pirrolidinhez csepegtetjük. Az így kapott elegyet 1 órán át 90 °C-on melegítjük. A lehűtött elegyet leszívatjuk, a szűrési maradékot éterrel alaposan átmossuk, a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40%-os kálium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, éterrel alaposan extraháljuk, az így kapott extraktumokból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így

93,0 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. A forráspont „mmH? = 118-121 °C.

Hasonló módón állítjuk elő a következő vegyületeket:

2-[(Dimetil-amino)-metil]-piridin, forráspont 0,3mmHg = 30 °C; 2-[(Dietil-amino)-metil]-piridin, forráspont 20mmHg = 104-106 °C; 2-[(4-Morfolinil)-metil]-piridin, forráspont 4mmHg = 106-107 °C; 2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piridin,

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8