192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 ződő víz folyamatos eltávolításával, például a víz azeotrop eltávolításával vízleválasztón, végezzük. A reakciót előnyösen 50-200 °C hőmérsékleten, elsősorban 50-160 °C hőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű o-halogénnitrobenzolt - a képletben Hal = halogénatom, elsősorban fluor- vagy klóratom -, előnyösen 2- fluor-nitrobenzolt egy (VIII) általános képletű 3-I amino-pirrollal - a képletben Y egy Nuj—C=0 I csoport vagy egy Nu,—C=0 csoporttá alakítható csoport - reagáltatunk, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá és adott esetben az Y csoportot egy megfelelő Nuí—C=0 csoporttá alakítjuk ([A] re-I akcióvázlat). A Nu,—C=0 csoporttá átalakítható Y csoportok olyan szubsztituensek, amelyek a szakember részére szokásos, megfelelő műveletekkel, például hidrolízissel, alkoholízissel, illetve savanyítással, elszappanosítással stb. a Nu,—C=0 csoporttá átalakíthatok. Ilyen csoportok előnyösen a nitrilcsoport és a karboxilátcsoport, amelyek hidrolízissel, alkoholízissel, illetve savanyítással amidcsoporttá, észtercsoporttá, illetve karbonsavcsoporttá alakíthatók. A (VII) általános képletű o-halogén-nitrobenzol és a (VIII) általános képletű 3-amino-pirrol reakcióját önmagában ismert módon végezzük, előnyösen egy protonakceptor, például kálium-terc-butanolát, nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy egy tercier amin hozzáadásával, oldószerben, így dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy N-metil-pirrolidonban, a (VII) általános képletü vegyület halogéncsoportjától és az alkalmazott protonakceptortól függően, 0-150 °C hőmérsékleten. A nitrocsoport redukcióját aminocsoporttá a nitroaromás-, illetve nitroheterociklusos vegyületeknél szokásos eljárásokkal végezzük. A (VIII) általános képletű amino-pirrolokat úgy állítjuk elő, hogy egy N-(2-klór-2-ciano-etenil)-N- metil-amino-ecetsavszármazékkal, pl. -acetonitrillel erős bázis, például kálium-terc-butanolát, nátrium-etanolát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, megfelelő iners oldószerben, például toluolban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban gyürűzárást végzünk. A (VIII) általános képletű amino-pirrolokat nem kell tiszta formában izolálni, ezeket - a reakcióoldat feldolgozása nélkül - még ugyanabban az oldószerben reagáltathatjuk a (VII) általános képletű halogén-nitrobenzollal. Az N-(2- klór-2-ciano-etenil)-N-metil-amino-ecetsavszármazékot, például a megfelelő metil- vagy etilésztert, illetve -acetonitrilt egyszerű módon, a szarkozinészter, illetve (metil-amino)-acetonitril és 2,3-diklór-akrilnitril addíciójával állíthatjuk elő. A 2,3-diklór-akrilnitrilt nem kell mint olyant reagáltatni, ezt előállíthatjuk in situ 2,2,3-triklórpropionitrilből bázis, például trietil-amin jelenlétében. A 2,2,3-triklór-propionitril pedig - egy szabadalmi leírás [3 161 577. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; C. A. 6399 d (1965)] adataival ellentétben a 3-klór-propionitril fotoklórozásánál mint egyetlen termék keletkezik. A (II) általános képletű halogén-acilvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű kiindulási vegyületet egy (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - a képletekben Hal’ azonos Hal valamely jelentésével és A, és Hal a fenti jelentésűek - reagáltatunk. Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy előnyösen iners oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, legfeljebb az oldószer forrási hőmérsékletén, adott esetben egy segédbázis és/vagy acilező katalizátor jelenlétében végezzük. A (IX) általános képletű savhalogenidek előnyösebbek, mint a (X) általános képletű savanhidridek. A (IX) általános képletű savhalogenid előnyösen klór-acetil-klorid, a (X) általános képletű savanhidrid előnyösen klór-ecetsavanhidrid. Az oldószer lehet például aromás szénhidrogén, igy toluol, xilol vagy klór-benzol; nyíltláncú vagy ciklusos éter, így diizopropil-éter vagy dioxán; klórozott szénhidrogén, így diklóretán; más oldószerek, így piridin, acetonitril vagy dimetil-formamid. A segédbázisok például tercier szerves bázisok, így trietil-amin és etil-diizopropil-amin vagy piridin ; vagy szervetlen bázisok, így vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok vagy alkáliföldfém-oxidok. Az acilező katalizátor például imidazol, piridin vagy 4-dimetilamino-piridin. Ha egy (II) általános képletű vegyületben Hal klóratom, akkor ezt nátrium-jodiddal acetonban vagy etanolban reagáltatva könnyen kicserélhetjük a reaktívabb jódatomra. Amennyiben a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek nem az (la) általános képletnek (R=H) felelnek meg, úgy ismertek [A-0 39 519., és A -0 057 428. számú európai szabadalmi leírás, C-l 179 943., és C-l 204 680. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás; F. Hunzicker és munkatársai: Arzneim, Forsch. 13, 324 (1963)]. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében Z metiléncsoport és R,, R2 és A2 a fenti jelentésűek - ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok. fgy például azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A2 metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy 2-, 3- vagy 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot egy (XI) általános képletű szekunder aminnal - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - A. Fischer és munkatársai eljárásához hasonlóan [Can. J. Chem. 56, 3059-3067 (1967)] reagáltatunk, majd az így kapott tercier pikolil-amint katalitikusán hidrogénezzük, például etanolos-sósavas oldatban, platinául V)-oxid katalizátor alkalmazásával [F. F. Blicke és munkatársai: J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)] vagy jégecetben platina(IV)-oxid jelenlétében [W. F. Minor és munkatársai: J. Med. Pharm. Chem., 5,96- 105 (1962) és A. H. Sommers és munkatársai: J. Ara. Chem. Soc., 75, 57-58 (1953)]. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Illa) általános képletű 2-szubsztituált-piperidineket - a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
