192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2- úgy is előállíthatjuk, hogy 2-(klór-metil)-piperidin-hidrokloridot [T. R. Norton, R. A. Seibert, A. A. Benson és F. W. Bergstrom: J. Am. Chem. Soc., 68, 1572-1576 (1946); illetve M. Rinle és H. G. Liem: Archiv der Pharmazie, 292, 165-169 (1959)], egy (XI) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk. A reakciónak, amelyet H. Biere és U. Redmann eljárásához hasonlóan [J. Med. Chem., II, 351-357 (1976)] végezhetünk, a melléktermékei általában ugyancsak a (III) általános képlet körébe tartozó (Illb) általános képletű 3-szubsztituált hexahidro-azepinek. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, vagy sóik, így dihidrokloridjaik frakcionált kristályosításával könnyen szétválaszthatok. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lile) általános képletű kiindulási vegyületeket- a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek és n értéke 1 vagy 2 - H. J. Schmid és munkatársai eljárása szerint [Helv. Chim. Acta, 39, 607-618 (1956)] vagy hasonló módon állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Z metiléncsoport, A2 1,2-etiléncsoport, R! és R2 a fenti jelentésűek és az oldallánc a piperidingyűrű 2-helyzetében van, úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű amint 2-vinil-piridinre addicionálunk [F. F. Blicke és munkatársai : J. Org. Chemistry, 26, 3257-3260 (1961); W. F. Minor és munkatársai: J. Med. Pharm. Chem., 5, 96-107 (1962); A. H. Sommers és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 75, 57-60 (1953)], majd az így kapott vegyületet a fent említett módon katalitikusán hidrogénezzük. A (III) általános képletű diaminok körébe tartozó 2-[(dialkil-amino)-metil]-pirrolidinokat, amelyek képletében Z egyszeres kötést jelent, T. Sone és munkatársai eljárása szerint [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 21, 2331 (1973)] vagy ezzel analóg módon, a megfelelő prolinamidnak lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítjuk elő. Ha ebben a szintézisben a prolint hexahidro-lH- azepin-2-karbonsawaI helyettesítjük [H.T. Nagasawa és munkatársai: J. Med. Chem., 14, 501 (1971)], úgy a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-szubsztituált hexahidro-lH- azepinekhez jutunk, amelyek képletében Z etiléncsoport, A2 metiléncsoport és R, és R2 a fenti jelentésüek. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3-[(dialkil-amino)-metil]-piperidineket előállíthatjuk a megfelelő nikotinsav-amidokból V. M. Micovic és munkatársai [J. Org. Chem., 18, 1196 (1953)], illetve F. Haglid és munkatársai [Acta Chem. Scand., 17, 1741 (1963) eljárása szerint. A hexahidronikotint nikotinból W. R. Harlan és R. M. Hixon eljárása szerint [J. Am. Chem. Soc., 52, 3385-3388 (1930)] állítjuk elő. A 3-(dialkil-amino)-pirrolidineket, -piperidineket és -hexahidro-lH-azepineket (III általános képlet: R, és R2 a fenti jelentésűek, Z metilén- vagy etiléncsoport vagy egyszeres kötés és A2 egyszeres kötés) H. R. Bürki és munkatársai eljárása szerint [Eur. J. Med. Chem. 13, 479-485 (1978)] és a 3 980 788. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (C. A. 85, P 182 415z (1976) szerint vagy hasonló módon N-benzil-3-pirrolidinon-, -3-piperidinon-, illetve -hexahidro-lH-azepin-3- onból állítjuk elő. Azokat az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Nu alkoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű diamint egy halogén-ecetsavészterrel, ß-halogenpropionsavészterrel, illetve akrilészterrel reagáltatunk, adott esetben segédbázis, például trietil-amin vagy katalizátor, pédául Triton B hozzáadásával. Az így kapott észtert például bárium-hidroxiddal elszappanosítva kapjuk az (V) általános képlet körébe tartozó karbonsavakat, amelyekből más nukleofug csoportokat tartalmazó származékok előállíthatok. A találmány tárgyát képezi továbbá egy vagy több (I) általános képletű kondenzált diazepinont, illetve ezek fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon gyógyszerészeti készitményformákká, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatok. A napi dózis a kívánt eredmény céljából általában 0,02-5 mg, előnyösen 0,02-2,5 mg, elsősorban 0,05-1,0 mg/kg testsúly, adott esetben több, előnyösen 1-3 egyszeri dózisra elosztva. Az (I) általános képletű bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban előnyös hatásúak a szív frekvenciájára, és mivel nem gátolják a gyomorsav-kiválasztást és a nyálkiválasztást, valamint nem pupillatágító hatásúak, az ember- és állatgyógyászatban mint vagusi (bolygóidegi) ütemszabályozók bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak. A vegyületek egy része a perifériás szervekre, elsősorban a vastagbélre és a hólyagra görcsoldó hatást is gyakorol. Emellett a vegyületek egy része egészen W. W. Duke kísérleti adatai szerint [J. Amer. Med. Áss., 15, 1185 (1910)] 0,1-10 mg/kg p.o. dózistartományban vérzésidőt hosszabbító tulajdonságokat mutat. A vegyületek terápiás alkalmazása szempontjából igen nagyfontosságú a kedvező összefüggés, egyrészt a tachikardiás hatások, másrészt az antikolinerg hatáskomponensekkel bíró gyógyszereknél fellépő, a pupilla nagyságára és a könny-, nyál- és gyomorsav kiválasztásra gyakorolt, nem kívánatos hatások között. Az alábbi kísérletek igazolják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek ebben a tekintetben meglepően előnyös összefüggéseket mutatnak. A. Az antimuszkarin hatás funkciós szelektivitásának a vizsgálata Az antimuszkarin tulajdonságú anyagok gátolják a kívülről bevitt hatóanyagok vagy az acetilkolin hatását, amely utóbbi kolinerg idegvégződésekből szabadul fel. Az alábbiakban eljárásokat ismertetünk, amelyek a kardioszelektív antimuszkarinok megismerésére alkalmasak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
