192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 _ 2 dékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vímentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nagy viszkozitású maradékot dioxánnal felvesszük, aktívszénnel derítjük és éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A terméket metanolból átkristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 258 °C. A kitermelés 2,0 g (20%). 46. példa 11 -{[2- ( Dieül-amino-metil) - piper idino ]-acetil}-5,1 IdihidroóH-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 14,43 g (0,0632 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-lpiperidin-ecetsav és 2,0 g 75%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperzió keverékét 160 ml dimetil-formamidban 50-80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a hidrogénfejlődés befejeződik. A fenti sav nátriumsójához 13,2 g (0,0625 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont adunk és - 10 °C-on 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-triklorid-oxidot 10 perc alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet - 10 °C-on 4 órán át, 0°C- on 4 órán át és szobahőfokon 20 órán át keverjük. Az elegyet 300 g jégbe keverjük, a pH-értékét nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk és diklór-metánnal erélyesen kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-propanolból aktívszénnel átkristályosítjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 226-229 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogram, a keverékolvadáspont, IR-, UV- és 'H-NMR-spektrum alapján a 34. példa szerint előállított mintával teljesen azonos. A kitermelés 4,1 g (16%). 47. példa 5,11 -Dihidro-11-{[2-(dimetil-amino-metil )-piperidino]-acetil}~6H-pirido [2,3-b] [1,4] benodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet 2-[(dimetil-amino)metil]-l-piperidin-ecetsavból és 5,1 l-dihidro-6H- piperido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból a 46. példa szerint 12%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 189-190 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogram, keverékolvadáspont és IR-spektrum alapján az 5. példa szerint előállított mintával azonos. 48. példa ll-{[2-( Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}~ -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 22,83 g (0,1 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidin-ecetsavat 200 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz 0 °C-on 11,0 g (0,101 mól) klór-szénsav-etilésztert csepegtetünk. Az így kapott szuszpenzióhoz 21,12 g (0,1 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont és 20,24 g (0,2 mól) trietil-amint adunk és az elegyet még 1 órán át 0 °C-on és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket 1,6 liter 2n nátrium-hidroxidba öntjük, diklór-metánnal alaposan extraháljuk, a szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot etanolból és metanolból átkr stályosítva tisztítjuk. így 6,3 g (15%) színtelen kr stályos terméket kapunk, olvadáspontja 226-228 °C. Az anyag a vékonyréteg-kromatogram, keverékolvadáspont és IR-spektrum szerint a 34. példa szerint előállított mintával teljesen azonos. 49. példa 4 ■{[ 2- ( Dimetil-amino-metil ) -piperidino ]-acetil }-1-metil-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on 4,17 g (9,7 mmól) 3-klór-4-{[2-(dimetil-aminometil)-piperidino]-acetil}-l -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin- 10-ont 5 ml 85%-os hangyasav és 25 ml dimetil-formamid keverékében feloldunk, 0,5 g 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk hozzá és 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután még 7,0 ml hangyasavat adunk a reakcióelegyhez, további 6 órán át forraljuk visszafolyatással, majd további 4,0 ml hangyasav és 0,8 g 10%-os palládium/aktívszén hozzáadása után még 8 órán át vissazfolyatással melegítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, az eluens diklórmetán-etilacetát-metanol-tömény ammóniaoldat 3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,06 térfogatarányú keveréke így 1,3 g (34%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 163-165 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogram és az IR-, UV- és ‘H-NMR-spektrum alapján a 3. példa szerinti termékkel azonos. 50. példa 4-{[ 2-( Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetiI}-I- metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 4,58 g (0,01 mól) 3-klór-4-{[2-(dietil-aminometil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 mól) 2 : l-trisz(o-tolil)-foszfin-palládiumacetát katalizátor, 2,025 g (0,044 mól) hangyasav és 5,77 g (0,057 mól) trietil-amin keverékét 200 ml tetrahidrofuránban autoklávban, nitrogénatmoszférában 40 órán át 100 °C-on melegítjük. A keveréket megszűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, és a terméket a 49. példa szerint oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 1,55 g (37%) terméket kapunk, a színtelen kristályok olvadáspontja acetonitrilből végzett kristá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
