192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 kot 10 ml vízzel felvesszük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú keveréke. A terméket etilacetát-metanol (95 : 5) keverékből átkristályosítjuk, így 1,4 g (48%) színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Az olvadáspont 176-178 °C. 32. példa ll-{[2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]~acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 5,0 g (0,0174 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro- 6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 100 ml vízmentes dioxánban feloldunk, az oldathoz 6,0 g (0,035 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidint adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot sok aktívszén hozzáadásával egyszer etanolból és egyszer metanolból átkristályosítjuk. így 1,5 g (20%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 225-226 °C. 33. példa 11-{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,11- dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- onból és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 97%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 225-225,5 °C. 34. példa 11-{[ 2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 97,6 g (0,339 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro- 6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 64,0 g (0,376 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin, 36,0 g (0,34 mól) nátrium-karbonát és 1,7 liter n-propanol keverékét 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket még forrón szűrjük, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor a cím szerinti termék kristályosán kiválik. A terméket leszívatjuk, 3 x 100 ml n-propanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 119,5 g (84%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 226-229 °C. A szokásos eljárásokkal állítjuk elő a következő sókat : metánszulfonát: C24H31N502.CH3S03H, Op.: 220-222 °C (etanolból); fumarát : C24H31N502.C4H404, Op.: 192-194 °C (izopropanolból); maleinát: C24H31N502.C4H404, Op. : 175-177 °C (izopropanolból); dihidroklorid-dihidrát : C24H31N502.2HCL.2-H20, Op. : 229-230 °C (bomlás közben) (izopropanol-metanol 1 : 1 arányú keverékéből); dihidrobromid : C^HjjNjOjJHBr, Op. : 249-250 °C (etanolból). A 24. példa a) eljárása szerint a bázist nem tudtuk diasztereomerekre szétválasztani. 35. példa 3- (Dietil-amino-metil ) -piperidino ]-acetil}-5,1 l-dihidro-óH-pirodo [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on 5,2 g (0,0181 mól) 1 l-(klór-acetil)-5,l 1-dihidro- 6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz 2 óra alatt 4,6 g (0,027 mól) 3-[(dietil-amino)-metil]-piperidin 10 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet még 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 200 g jégbe keverjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat 20 ml vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 4,5 g (59%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 199-200 °C. 36. példa (S)-ll-{[2-( Dietil-amino-metil) -pirrolidino ]-acetilj-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,l 1- dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- onból és (S)-( + )-2-[(dietil-amino)-metil]-pirrolidinből a 31. példa szerint 35%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetát-metanol 99 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 192-193 °C; [a]f,° = - 29,4° (etanol). 37. példa 5,ll-Dihidro-ll-{[ 3- (dime ti!-amino) -piperidino / - -acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,l 1- dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- onból és 3-(dimetil-amino)-piperidinből a 35. példa szerint 83%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 211-212 °C. 5 10, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
