192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 „ 2 18. példa 5,10-Dihidro-5-{2-[ 2- ( dimetil-amino ) -etil ]-piper idino-acetil}-] 1 H-dibenzo [b.e ] [1,4] diazepin-ll-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihídro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazépin-11-onból és 2-[2-(dimetil-amino)-etil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 155-157 °C. A kitermelés 14%. 19. példa 5-{2-[ 2-( Dimetil-amino) -etil] -piperidino-acetil}-5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-[2-(dietil-amino)-etil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 97-98 °C. A kitermelés 69%. 20. példa 5,10-Dihidro-5-{[2-(pirrolidino-metil)-piperidino]acetil}-11 H-dibenzo [b.e ] [1,4] diazepin-ll-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-[(l-pirrolidinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket izopropanolból aktívszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 199-201 °C. A kitermelés 15%. 21. példa 5,10-Dihidro-5-{[2-(morfolino-metil)-piperidino]-acetil}-l 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-on A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint, 5- (klór-acetil)-5,10-dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-[(4-morfolinil)-metil]-piperidinből 41 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből és acetonitrilből aktívszénnel átkristályosítjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 194-195 °C. 22. példa 5-{2-[( Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből aktívszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 146-148 °C. A kitermelés 35%. 23. példa 5,10-Dihidro-5~{[ 2-(piperidino-metil)-piperidino ] - -acetil}-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihidro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-(piperidino-metil)-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 220-221 °C. A kitermelés 71%. 24. példa 5,10-Dihidro-5-{[2-(4-metil-piperazino-metil)piperidino]-acetil}-11 H-dibenzo [b.e ] [1,4] diazepin-11-on A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10- dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és D,L-2-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerinti 27%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilből aktvíszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 200-202 °C. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint, amit Polygram(R) SIL G/UV254 lemezen, diklórmetán-etil-acetát-ciklohexán-metanol-tömény ammónia-oldat (3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,46 : 0,06) oldószerkeverékkel végzünk (Rf = körülbelül 0,25), körülbelül 1 : 1 mennyiségi arányú izomerkeveréket kaptunk. Ennek preparatív szétválasztását a következő eljárásokkal végezzük: a) folyadékkromatográfiásán (HPLC) a készülék: Liquid Chromatograph Series lllb, Perkin-Elmer; detektor: LC 75 Spectrophotometer és LC 75 Autocontrol, Perkin-Elmer ; injektor: Rheodin-Einlassventil 7125, 250 pl-es próbacsíkkal; írókészülék: Typ 561 Perkin-Elmer; integrátor: System I Autocontrol, Spectra Physics; oszlop : Silica A 25 x 0,25 cm (poláris) ; mozgó fázis: metiléndiklorid-ciklohexán-metancl-tömény ammónia-oldat, 200 : 210 : 40 : 0,5 téi fogatarányban ; hőmérséklet: 21 °C; futtatás: izokratikus; áramlás: 0,8 ml/perc; kimutatás: 270 nm-en; érzékenység: 512 A, ^ integrátor : Recorder attenuator = 1 ; a papír-mozgása: 5 mm/perc. Mindenkor körülbelül 100 |il olyan oldatot injektálunk, amely 1 ml mozgó fázisban 15,2 mg diasztereomer-keveréket tartalmaz, így mindenkor körülbelül 1,5 mg anyagot vittünk fel az oszlopra. Eredmény: I. izomer, t = 11,1 perc, a keverék 46,2%-a, II. izomer, t = 14,7 perc, a keverék 53,8%-a. Az I. izomer szobahőmérsékleten a fenti mozgó fázisban ll/2 < 9 nap és a II. izomer tl/2 < 6,5 nap alatt ismét az eredeti keverékké alakul. b) folyadékkromatográfiásán, Jobin-Yvon Chromatospac Prep berendezésen, Li Chroprep Si 5 1Q 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
