192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 ropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 50 ml acetonitril és 4,0 ml (52,9 mmól) klór-acetil-klorid keverékében 1 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel felvesszük, szűrjük, és a szilárd maradékot kromatografáljuk, az eluens diklórmetán-ciklohexán-etilacetát 1:2:1 térfogatarányú keveréke. Az eluátumból borvörös szilárd anyagot izolálunk, ezt terc-butil-metil-éterrel tisztítjuk, így színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja bomlás közben 284-285 °C. A kitermelés 1,4 g (63%). h) 3-Klór-4-{[2-(dimetil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo-[3,2- -b] [1,5] benzodiazepin-10-on 8,0 g (0,0247 mól) 3-klór-4-(klór-acetil)-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 100 ml acetonitril és 5,7 g (0,04 mól) D,L-2-[(dimetil-amino)-metil]-piperidin keverékét 3 órán át visszafolyatással forraljuk, majd még további 5,0 g (0,035 mól) D,L-2-[(dimetil-amino)metil]-piperidint adunk hozzá és még 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután 1,0 g aktívszenet adunk a reakcióelegyhez, a forrásig meleg keveréket megszűrjük és hagyjuk kihűlni. A szürletet 2 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ekkor színtelen kristályok válnak ki. A kitermelés 4,9 g (46%). Az olvadáspont 226-228 °C. Az anyalúgot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, egymás után 1 %-os vizes nátrium-hidroxiddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja 229-230 °C. A kitermelés 3,5 g (32%). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (PoIygram(R) SIL G/ UV254; oldószer: diklórmetán-ciklohexán-metanol-tömény ammónia-oldat, 20,4 : 4,6 : 4,6 : 0,12; Rr = 0,1-0,3) a kapott két frakció nem azonos arányban két diasztereomert tartalmaz. Az összes kitermelés 78%. 2. példa 3-Klór-4-{[ 2- ( dietil-amino-metil)-piperidino ]acetil}-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 7,8 g (0,024 mól) 3-klór-4-(klór-acetil)-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 200 ml acetonitril, 5,1 g (0,03 mól) D,L-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin és 3,3 g (0,031 mól) nátrium-karbonát keverékét 5 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A keverékhez 1 g aktívszenet adunk, forrón szűrjük, a szürletet ledesztilláljuk és a desztillációs maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens diklórmetánetilacetát-ciklohexán-metanol-tömény ammóniaoldat, 6,08 : 2 : 0,92 : 0,92 : 0,12. A megfelelő frakciókat bepároljuk, az eluátum maradékát tercbutil-metil-éterből és n-propanolból átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, az olvadáspont 201 °C. A kitermelés 6,0 g (55%). Az lh) példa szerint végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a vegyület két diasztereomer keverékének formájában van jelen, amelyek menynyiségi aránya körülbelül 1 : 2. Rr = 0,2-0,3. 3. példa 4-{[2-( Dimetil-amino-metil J -piperidino ]-acetil }-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 3,5 g (8,14 mmól) 3-klór-4-{[2-(dimetil-aminometil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 350 ml forró etalonban feloldunk. Az oldathoz 3 g 20%-os palládium/állati szén katalizátort adunk és 50 bar hidrogénnyomáson és 40 °C hőmérsékleten 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kristályos terméket 20 ml vízben felvesszük, a kapott oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot egyszer etil-acetátból és egyszer acetonitrilből átkristályositjuk. 1,7 g (53%) a kitermelés, a színtelen kirstályok olvadáspontja 163-165 °C. 4. példa 4-{[2-( Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-1- -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint 3-klór-4-{[2-(dietiI-amino-metil)-piperidino]-acetil}- 1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2- b] [l,5]-benzodiazepin-10-onból állítjuk elő. A termeket acetonitrilből kristályosítjuk, így olvadáspontja 141-144 °C. A kitermelés 41 %. Az lh) példa szerint végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat két diasztereomer vegyület jelenlétére utal. Rf = 0,2-0,3. 5. példa 5,11-Dihidro-l 1-{[ 2- ( dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3- b] [l,4]-benzodiazepin-6-onból és D,L-2-[(dimetilamino)-metil]-piperidinből állítjuk elő. A terméket aktívszenet alkalmazva acetonitrilből kristályosítjuk, így olvadáspontja 189-190 °C. A kitermelés 43%. 6. példa 11 -{3-[2- ( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-l-oxopropil}-5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6-on 4,7 g (0,0156 mól) ll-(3-klór-l-oxo-propil)-5,lldihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
