192246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint tartalmazó galenikus készítmények előállítására
1 192 246 2 és a permetezést biztosító szivattyú összekötésére használnak. A klór-butanol 0,6% koncentrációban a patkány légcsövében a csillószőrök lüktető mozgását több mint 50%-ban meggátolja 20 percen belül, amint ezt L. Chevance és munkatársai [Acta Otolaryng. 70, 16 (1970)] mikrofotó-oszcillográfiás módszerével megállapították. A felsoroltak csupán egy részét képezik az előforduló hátrányos hatásoknak. A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy hatóanyagként kalcitonint tartalmazó gyógyszerkészítményeket - amelyek stabilitása és tolerabilitása kielégíti a nazális alkalmazás magas követelményeit, és kiválóan alkalmasak például többszörös adagolásra használt nazális permetadagolókban, azaz olyan adagolóeszközökben, amelyek több, egyszeri dózist bocsátanak ki, például több nap alatt vagy több héten át - készíthetünk úgy, hogy társ-hatóanyagként és tartósítószerként benzalkónium-kloridot alkalmazunk. Az is meglepő, hogy a benzalkónium-klorid - a tartósítás céljára szükséges, igen alacsony koncentrációban - előnyös hatású a kalcitonint tartalmazó készítmények orrnyálkahártyán át való felszívódásának paramétereire, és így növeli a kalcitonin nazális alkalmazást követő biológiai hasznosulását. Mindezek alapján a találmány tárgya elsősorban eljárás nazális adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely I) valamilyen kalcitonint és II) benzalkónium-kloridot III) cseppfolyós, az ormyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő hígító- vagy vivőanyagban tartalmaz. A „kalcitonin” elnevezést az egész leírásban és az igénypontokban tág értelemben használjuk, így az nemcsak a természetben előforduló kalcitoninokat, hanem ezek gyógyászati szempontból aktív származékait és analógjaikat is magában fogjalja, például azokat is, amelyekben a természetben előforduló termék egy vagy több peptidmaradékát más maradék helyettesíti, vagy például olyan termékeket is, amelyekben a természetben előforduló termék N- vagy C-terminálisa módosított. A találmány szerinti alkalmazás céljára előnyösek a lazac, az emberi, a sertésből származó kalcitoninok, valamint az elkatonin. Mindezek a vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, és ezeket a szakirodalom hatástani sajátságaikkal együtt részletesen ismerteti. Amint fentebb említettük, azt találtuk, hogy -például a biológiai hasznosulás és a vérplazmában való jelenlét időtartama szempontjából - kiemelkedően jó eredmények érhetők el a lazac-kalcitonin nazális adagolásával. Ennek megfelelően a találmány szerinti alkalmazás céljára a lazac-kalcitonin a legelőnyösebb. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti felhasználásra alkalmas kalcitoninok lehetnek szabad formában, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójuk vagy valamilyen komplexük formájában, például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában. Az ilyen sók és komplexek ismertek, és hatásuk és tolerabilitásuk a szabad formákéval egyenértékű. A találmány szerinti felhasználás céljára alkalmas savaddíciós sók például a hidrokloridok és acetátok. A benzalkónium-klorid elnevezést általánosan alkalmazzák olyan kvatérner ammóniumsók keverékeire, amelyek általános képlete C6H5—CH2—NR(CH3)2C1, ahol R C8H„-től Cis^-ig terjedő alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti készítményekben a benzalkónium-klorid komponens koncentrációja előnyösen körülbelül 0,002 súly/térfogat%-tól körülbelül 0,02 súly/térfogat%-ig terjed, általában a készítmény teljes menynyiségére vonatkoztatva körülbelül 0,01 súly/térfogat%. A fentebb meghatározott készítmények a találmány értelmében az orrnyálkahártyán például cseppek vagy permet alakjában alkalmazhatók. Amint a későbbiekben leírjuk, legelőnyösebben permetformában, azaz finom eloszlású cseppecskék alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmények természetesen további komponenseket is tartalmazhatnak : különösen olyan alkotórészeket, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásosan használt felületaktív szerek csoportjába tartoznak. Ezzel kapcsolatban találmányunk egy további vonásaként azt találtuk, hogy felületaktív szerek alkalmazása a kalcitoninok, különösen a lazac-kalcitonin nazális adagolása során fokozhatja az orrnyálkahártyán át végbemenő felszívódást, és ennek következtében javíthatja a biológiai hasznosulás mértékét. Ennek megfelelően a találmány egy további tárgya eljárás cseppfolyós orrpermet alakjában való adagolás céljára alkalmas olyan készítmény előállítására, amely I) valamilyen kalcitonint és IV) az orrnyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő, felületaktív szert III) cseppfolyós, az ormyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő hígító- vagy vivőanyagban tartalmaz. A találmány szerinti készítményekben felhasznált, cseppfolyós hígító- vagy vivőanyag előnyösen (gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas) vizet, legelőnyösebben vizes sóoldatot tartalmaz. A találmány szerinti készítményeket úgy formulázzuk, hogy az ormyálkahártyán való alkalmazás lehetővé váljék. E célra a készítmények kívánt esetben például minimális mennyiségű további komponenseket vagy segédanyagokat - így például más tartósítószereket vagy a csillószőrök mozgását serkentő hatóanyagokat, például koffeint - tartalmazhatnak. A nazális adagolás céljára enyhén savas pH előnyös. A találmány szerinti készítmények pH- érléke előnyösen körülbelül 3-5, legelőnyösebben körülbelül 3,5-4,5. E pH-értéket megfelelő sav, például sósav hozzáadásával állítjuk be. A találmány szerinti készítményeknek megfelelő módón izotóniásoknak kell lenniük, valamint megfelelő viszkozitással kell rendelkezniük. Ozmotikus nyomásuk előnyösen körülbelül 260-380 mOsm/ liter. A találmány szerinti készítmények kívánt viszkozitása az adagolás adott formájától függ, például attól, hogy ezt az adagolást orrcseppek vagy orrpermet segítségével végezzük. Orrcseppek esetében a megfelelő viszkozitás körülbelül 2 x 10“3 Pa.S.-tói körülbelül 40 x 10-3 Pa.S.-ig terjed. Orr5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
