192246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint tartalmazó galenikus készítmények előállítására
1 192 246 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként kalcitonint tartalmazó új galenikus készítmények előállítására. A kalcitoninok a gyógyászati szempontból hatásos, hosszú láncú polipeptidek jól ismert osztályát alkotják. Változatos gyógyászati alkalmasságuk megfelelően igazolt. Különböző kalcitoninok - így például a lazacból és pisztrángból származó kalcitonin - kereskedelmi forgalomban vannak, és terápiásán széles körben felhasználják például a Pagetféle betegség, hypercalcaemia (a vér kórosan fokozott kalciumtartalma) és osteoporosis (csontritkulás) kezelésére. Amint azonban a polipeptideknél gyakran előfordul, sok nehézséget okozott a kalcitoninok célszerű és hatásos adagolási módja. Polipeptidek lévén, a kalcitoninok hajlamosak az adagolás során való lebomlásra, és csak nehezen képesek felszívódni a testfolyadékokba. Ennek következtében mindeddig általában a parenterális, azaz a gyomorbélrendszert megkerülő adagolás áll rendelkezésre a hatásos terápia céljára. Az ilyen kezelés általában befecskendezést jelent. Ez az adagolási mód mindig kényelmetlen, és ha az adagolást szabályszerű időközökben kell elvégezni, akkor ez a beteg számára jelentős fájdalomérzést okozhat. Ennek megfelelően sok éve folyamatosan törekedtek arra, hogy könnyen megvalósítható más adagolási módot találjanak, amely a beteg számára kevesebb kellemetlenséggel jár, és - előnyösen - lehetővé teszi, hogy a beteg a kalcitonint önmagának adagolja, úgyhogy e kezelési móddal egyszersmind a hatásos klinikai kezelés szempontjából kielégítő biológiai hasznosulást érjenek el. Azt találtuk, hogy a kalcitoninokkal hatásos klinikai kezelést biztosíthatunk úgy, hogy az adagolást orron át nazálisán végezzük, tehát a hatóanyagot az orrnyálkahártyára juttatjuk. Közelebbről úgy találtuk, hogy - a találmány szerinti, különleges útmutatások szerint - a kalcitonin biológiai hasznosulásának mértéke egyenértékű a standard, intramuszkuláris adagok beadása után elért szintekkel az ormyálkahártyán adagolt olyan dózisokkal, amelyek teljes mértékben a tolerabilitás és a gyakorlati megvalósítás határain belül vannak. Azt találtuk továbbá, hogy - összhangban a találmány szerinti megvalósítással - a halakból származó kalcitoninok és származékaik, így például a lazacból származó kalcitonin és az angolnából eredő 1,7- Asu-(angolna-kalcitonin)származék, amelyet az alábbiakban elkatonin-nak nevezünk, és különösen a lazac-kalcitonin alkalmasak az ormyálkahártyán történő adagolásra. Az ormyálkahártyán való (nazális) adagolás egyszerű és fájdalommentes, melyet a beteg önmaga könnyen elvégezhet, például úgy, hogy az orrnyálkahártyára permet vagy cseppek alakjában valamilyen nazális adagolóeszközzel juttatja a hatóanyagot. Ennek az adagolási módnak nyilvánvalóan nagy előnye van a parenterális adagolással szemben, amelyet általában orvosi felügyelet mellett kell elvégezni. Jóllehet a nazális adagolás szembetűnően előnyösebb a parenterális alkalmazásnál - például az injekciós formánál -, amit eddig használtak, a nazális adagolási formára alkalmas készítmény kidolgozása számos nehézséget vet fel. Az egyik, ezzel kapcsolatos akut probléma - amely komplex hatóanyagok, így például a kalcitoninok nazális alkalmazásával kapcsolatosan jelentkezik - egy olyan, teljes mértékben összeférhető és hatásos módszer biztosítása, amelynek segítségével például a kórokozó vagy más, nem kívánatos mikroorganizmusokkal való szennyeződés elkerülhető. Megfelelő, a hatóanyaggal összeférhető és hatásos, szennyeződésekkel szembeni védelemre alkalmas tartósítószer kritikus fontosságú egy olyan nazális gyógyszerkészítmény esetében, amelynek szennyeződési veszélye különösen nagy. A tartósítószernek nemcsak a kezdeti szennyeződés elkerülését kell biztosítania - például a készítmény formulázása és tartóedényekbe való letöltése során -, hanem folyamatosan biztosítania kell a szennyeződés elkerülését a használat során különösen akkor, ha az adagolás egyetlen tartóedényből vagy adagolóeszközből több ízben történik. Sajátos problémák merülnek fel például akkor, ha - és ez gyakori eset - a nazális adagolóeszközt alkalmazás előtt több hónapon át tárolják. Ezen időszak során az adott tartósítószer esetleg használhatatlanná válik, például azért, mert az adagolóeszköz belső felületein megkötődik, vagy hőbomlást szenved, vagy - ha a tartósítószer meg nem felelő módon egy bizonyos mértékben illékony - az adagolóeszköz hézagain át való elpárolgás következtében. Ezenkívül a használat során (és ez több napon vagy több héten át tarthat, ha egyetlen adagolóeszközből többszörös adagolás szükséges) fennáll az a veszély, hogy az adagolóeszköz meghibásodhat, vagy valamilyen más módon nem kívánatos mikroorganizmusok vagy más, általában a külső környezetből vagy az orrlyukból származó mikroorganizmusok hatolnak be. Mindezen túl előfordulhat, hogy a készítmény - például szállítás vagy tárolás során - rövid .időn át magasabb hőmérsékletre kerülj Az említett nehézségeken felül egy nazális alkalmazás céljára kidolgozott gyógyszerkészítménynek megfelelően tolerálhatónak kell lennie, különösen az alkalmazás helyén : így például nem szabad ingerelnie az orr nyálkahártyáját (például nem szabad szúrós érzést keltenie), és nem szabad jelentősen csökkentenie az orrnyálkahártya csillószőreinek mozgását. Nagy számú, jól ismert tartósítószer vehető számításba kalcitonint tartalmazó gyógyszerkészítményekben való esetleges felhasználás céljára. A kísérletek azonban azt mutatták, hogy kalcitonint tartalmazó nazális permetezőszerben való gyakorlati alkalmazásra nem mindegyik alkalmas. így például kalcitonint tartalmazó, nazális gyógyszerkészítményekben 0,6% koncentrációban jelen lévő klór-butanol hatása nem kielégítő a vizsgálat céljára alkalmazott Pen. steckii gombával szemben, mert több mint három nap szükséges ahhoz, hogy a gomba eredeti sejtszámát 0,1 %-nál kisebbre csökkentse. Ezenkívül a klór-butanol megtámadja a gumidugókat és egyéb csatlakozásokat, amelyeket nazális permet-adagolóeszközökben a tartóedény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
