192243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntart indol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 192 243 2 A találmány (I) általános képletű kéntartalmú indol-származékoíc és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben Ind jelentése indol-3-iI-csoport, amely egyszer vagy kétszer alkil-, O-alkilcsoporttal, és/vagy nitrilcsoporttal lehet helyettesítve, A jelentése —(CH2)„—E—CmH2m - vagy (CH2)„ E Cm_, H2m_ 2CO-csoport, n jelentése 0 vagy 1, m jelentése 2, 3 vagy 4, E jelentése S, vagy SO és Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer alkil-, O-alkilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, és/vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és valamennyi Ind és Ar jelentésében szereplő alkilcsoport 1-4 szénatomos. A találmány célja az volt, hogy gyógyszerek előállításánál alkalmazható új vegyületeket találjunk. Ilyen vegyületek az (I) általános képletű vegyületek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a központi idegrendszerre hatnak, mindenekelőtt a dopamin-stimuláló hatást említjük meg (anti-Parkinson hatás). Az (I) általános képletű vegyületek a hemiparkinsonos patkányoknál kontralaterális forgási viselkedést okoznak (ennek megállapítása Ungerstedt és társai Brain Res. 24, (1970), 485-493. oldalán található módszer szerint történik). A vegyületek gátolják a dopaminagonisták és -antagonisták kötődését, a csikóit Striaris receptorokra (Schwarcz és társai, J. Neurochemistry, 34, 1980), 772-778 és Creese és társai, European J. Pharmacol., 46, (1977), 377-381). Ezenkívül a vegyületek gátolják a nyelv-állkapocs reflexeket altatott patkányon (Barnett és társai, European J. Pharmacol. 21, 1973, 178-182 és Ilhan és társai, European J. Pharmacol. 33, (1975) 61-64. módszere szerint állapítható meg). Továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatás is fellép, így a katétert viselő ébren lévő spontán hipertóniás patkányokon (Stamm SHR/NIH-MO/CHB-EMD törzs; módszer lásd Weeks és Jones Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, (1960) 646-648) a közvetlenül mért artériás vérnyomás a vegyületek intragastrális adagolása hatására csökken. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit tehát gyógyszer hatóanyagként használhatjuk. Az [I] általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Több aszimmetrikus szénatom esetén racemátok formájában, valamint több racemát elegye formájában és különböző optikailag aktív formában fordulhatnak elő. A találmány eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - X1 jelentése X vagy NH2 és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciósán átalakult hidroxilcsoport és Ind és A jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol X2 és X3 azonos vagy különböző és ha X* aminocsoport, akkor jelentésük X, különben együtt NH csoportot képeznek és Ar jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol An' erős savaniont, előnyösen Cl' vagy Br iont jelent - redukálószerrel kezelünk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Ind’ jelentése 1-(1—10 szénatomos)-acil-indol-3-ilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alkil- vagy O-alkil- és/vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve. Hidrolizálószerrel kezelünk, vagy d) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két R csoport —(CH2)p) - vagy —CH2CH2OCH2CH2— és p jelentése 4 vagy 5 és Ind jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű tiollal, ahol G jelentése —CmH2m - vagy —Cm_lH2m_2CO— és m és Ar jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatjuk vagy e) egy (VIII) általános képletű tiolt, ahol Ind jelentése a fenti vagy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol X, G és Árjelentése a fenti - reagáltatjuk és kívánt esetben egy a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületben egy CO-csoportot CH2- csoporttá redukálunk és/vagy egy tioétercsoportot —SO-csoporttá oxidálunk és/vagy egy (I) általános képletű kapott bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő (lásd pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley et Sons, Inc., New York). A reakciót olyan reakciófeltételek mellett hajtjuk végre, amelyek a megnevezett reakciók számára alkalmasak. Itt nem említett más ismert módszerrel is dolgozhatunk. A (II)—(IX) általános képletű kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük kívánt esetben oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk a vegyületeket, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen az amidokat (A= (CH2)n E Cm_,H2m_2 CO—) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű indol-származékot egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (II) általános képletű indol-származékoknál X1 előnyösen X jelentésével azonos, ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 jelentése előnyösen együtt NH-csoportot képez. Az X előnyös jelentés klór- vagy brómatom, jelenthet azonban jódatomot is, hidroxilcsoportot vagy reakcióképes hidroxilszármazékot, különösen alkilszulfoniloxi-csoportot, amely 1-6 szénatomos lehet, pl. metánszulfoniloxi-, vagy arilszulfoniloxicsoportot, amely 6-10 szénatomos lehet, pl. benzolszulfoniloxi-, paratoluolszulfoniloxi-, 1- vagy 2- naftalin-szulfoniloxicsoport. Az (I) általános képletű indol-származékokat ennek megfelelőén az Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékok, [ahol X2 és X3 ‘együtt NH-csoportot képez (Illa) általános képletű vegyületek] reakciójával állíthatjuk elő. A (II) és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a még nem ismert (II) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
