192243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntart indol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 192 243 2 (III) általános képletű vegyületeket az ismert vegyületek analógiájára könnyen előállíthatjuk. így a (II) általános képletű vegyületeket, ahol n = 0 és E = S, például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű 3-merkapto-indolokat Hal-G-X1 általános képletű halogénvegyületekkel, ahol Hal jelentése klór-, jód- vagy brómatom, például Cl—CH2CH2OH, vagy Br—CH2COOH vegyülettel reagáltatjuk. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n = 1, és E = S például a (VI) általános képletű Mannich-bázisokból, pl. Grammból és HS—G—X1 általános képletű tiolokból, pl. HS—CH2CH2OH-ból, vagy HS—CH2—COHH-ból állíthatjuk elő. A (II) általános képletű szulfoxidok (E = —SO—) a (II) általános képletű tioéterek (E =* S) oxidációjával állíthatók elő. Olyan (II) általános képletű primer alkoholokat, ahol —A—X1 jelentése —(CH2)n—E— —Cm_1H2m_2—CH2OH-csoport, pl. Ind—CH2— —S—CH2CH2OH, pl. a megfelelő karbonsavait vagy észtereik redukálásával állíthatjuk elp. Ha tionilkloriddal, hidrogénbromiddal, foszfortribromiddal vagy más halogénvegyülettel kezeljük, akkor az Ind-A-Hal általános képletű halogenideket kapjuk, pl. 3-(4-klór-2-tiabutil)-indol- vagy 3-(4- bróm-2-tiabutil)-indol. A megfelelő szulfoniloxivegyületeket Ind—A—OH általános képletű alkoholokból kaphatjuk a megfelelő szulfonilsavkloridokkal reagáltatva. Az Ind—A—J általános képletű jódvegyületeket pl. a 3-(4-jód-2-tiabutil)-indolt pl. úgy kaphatjuk, hogy káliumjodidot a megfelelő p-toluolszulfonsavészterrel reagáltatunk. Az Ind—A—NH2 általános képletű amidokat pl. halogenidekből állíthatjuk elő ftálimidkáliummal történő reagáltátással, vagy a megfelelő nitrilek redukálásával. A (Illa) általános képletű piperidinszármazékok nagyrészt ismertek, (lásd pl. a 20 60 816 számú NSZK közrebocsátási irat) és pl. úgy állíthatók elő, hogy 4-piperidont fémorganikus M-Ar általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol M jelentése lítiumatom vagy MgHal, majd hidrolízissel a megfelelő 4-Ar-4-hidroxi-piperidineket kapjuk, majd dehidratáljuk a kapott vegyületet és így a 4-Ar-3,4-dehidro-piperidinekhez jutunk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek ahol X2 és X3 jelentése X - pl. 3-Ar-2-pentén-l,5-disavdiészterek redukálásával állíthatók elő és a kapott 3-Ar-2- pentén-l,5-diolokat SOCl2 ill. PBr3-mal reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket az aminok alkilezésére ismert irodalmi módszerrel reagáltatjuk. Az oldószer jelenléte nélkül is megömleszthetjük a komponenseket, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Lehetséges azonban a vegyületek reagáltatása közömbös oldószer jelenlétében is. Oldószerként pl. szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy ketonokat, pl. acetont, butanont, vagy alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, továbbá étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt ; amidokat, pl. dimetilformamidot vagy N-metil-pirrolidont; nitrileket, pl. acetonitrilt, adott esetben a fenti oldószerek egymással képezett vagy vízzel képezett elegyét is használhatjuk. Savmegkötőszert pl. alkáli vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrokarbonátokat vagy egy gyenge sav alkáli vagy alkáliföldfém sóit is alkalmazhatjuk előnyösen kálium-, nátrium- vagy kálciumsót vagy kedvező lehet ha egy szerves bázist, pl. trietilamint, dimetilanilint, piridint vagy kinolint vagy egy Ind-A-NH2 általános képletű aminkomponens feleslegét, illetve (Illa) általános képletű piperidin-származékot adjuk hozzá. Az (I) általános képletű savamidok előállítása (A = (CH2)n—E Cm_,H2m_2 CO—) például úgy történik, hogy az Ind— (CII2)n—E—C^H^^COOH általános képletű szabad savakat és (Illa) általános képletű tetrahidropiridineket dehidratáló szer, például karbonildiimidazol vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében megadott inert oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatunk. A reakcióidő az alkalmazott feltételek függvényében néhány perc és 14 nap között változhat. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C, előnyösen 20-130 °C között fekszik. Lehetséges továbbá, hogy egy (I) általános képletű vegyületet kapunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű előterméket redukálószerrel kezelünk. A (IV) általános képletű vegyületeket pl. 4-Arpiridinből állíthatjuk elő (II) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással. A reakció körülményei a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál szerepelnek. A (IV) általános képletű piridiniumsókat (I) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk például nátriumbórhidriddel vízben metanolban vagy etanolban vagy ezen oldószerek elegyében és kívánt esetben bázist, pl. nátriumhidroxidot adunk hozzá 0-80 °C hőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületeket hidrolizálhatjuk az (I) általános képletű vegyületekké, hidrolízis kiindulási anyagait pl. úgy kapjuk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet egy Ind’A-X1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (V) általános képletben az előnyösen alkanoil-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-csoport, amelyek legfeljebb 10 szénatomosak, pl. metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonil-csoport. A hidrolízist savas, de előnyösen semleges vagy lúgos közegben 0-200 °C- on végezzük. Bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, kalcium- vagy káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumkarbonátot vagy ammóniát használunk. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, étereket, pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, szulfonokat, pl. tetrametilénszulfont alkalmazunk, vagy ezek elegyeit, különösen víztartalmú elegyeket. A hidrolízis már a vizes kezelésnél is bekövetkezhet, különösen forráshőmérsékleten. Az (I) általános képletű indol-származékokat előállíthatjuk továbbá a (VII) illetve (VIII) általános képletű tiolok vagy sóik, (VI), ill. (IX) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával is. A (VI), (IX) általános képletű vegyületek részben ismertek és az eddig le nem írtakat könnyen előállíthatjuk ismert vegyületek analógiájára. így a (VI) általános képletű Mannich-bázisokat Ind-H általános képletű indolokból, formaldehidből és HN(R)2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
