192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 192242 16 adunk intravénásán 10 percig (1 ml/perc sebesBéggel), ily módon megállapítjuk a dopamin redcptor-stimulálás esetében az állatok reakcióját. Kumulatív dózis/reakció értékeket mérhetünk, ha a vizsgálati anyagot fokozato- 5 san növekvő mennyiségben, (általában háromszoros mennyiségben) visszük be infúzió formájában. Minden egyes dózis értéket 5 percig áramoltatunk be infúzióként. A renális artériás váráram maximális %-os növekedését 10 dot 160-165 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat tartunk. Homogén, halványsárga színű oldatot kapunk, amely 15 perc eltelte után megszilárdul. A hőkezelést abbahagyjuk, majd az edény tartalmát lassan lehűlni hagyjuk; a kapott anyagot acetonnal eldörzsöljük, majd a keletkező fehér szilárd terméket leszűrjük, szárítjuk. Hozam: 32,45 g. Op.: 193-197 °C. illetőleg a renális vascularis ellenállás csökkenését minden egyes infúziós dózisnál meg- C példa állapítjuk. 6,7-dimetoxi-4-etil-2( lH)-kinazolinon 15 Kiindulási anyagok és közbülső terméket előállítása A példa .7,■l-dimctoxi-fenil-izocianát 4 ekvimoláris mennyiségű foszgént áramoltatunk át közepes ütemben 1 ekvimoláris mennyiségű 3,4-dimetoxi-anilinnek 2 1 benzollal készült oldatán. Az oldat háromnyakú lombikban van. Az edény tartalmát jégfürdön mintegy 15 perc ulatt lehűtjük, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 és 3/4 óra hosszat, miközben fölös mennyiségű foszgént áramoltatunk át. A reakció elegyet ezután egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk. Aceton hozzáadása után az oldószert ismét vákuumban eltávolítjuk; sötétbarna színű olajos marudékot kapunk. Ezt 132-134 °C/79 Pa hőmérsékleten ledesztilláljuk. Hozam: 22,5 g. 0 példa N-(3,4-dimetoxi-fenil)~N’-pvopionil-karhainid 26,0 g (145 mmól) 3,4-dimetoxi-fenil-izocianatot, 10,61 g (145 mmól) propionsav-ami-32,45 g (128 mmól) N-(3,4-dimeloxi-fenil)-N’-propionil-karbamid és 375,12 g (1109 mmól) polifoszforsav szuszpenzióját l3o- 135 °C hőmérsékleten nitrogén áramban 3,5 20 óra hosszat erőteljesen kevertetjük. Ezt követően az elegyet 500 g jeges vizre öntjük, majd tovább keverjük. Az oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal 5,5 pH-ra állítjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át 25 állni hagyjuk. Barna csapadék képződik, a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, majd szárítjuk, így 7,4 g fehér színű csapadékot kapunk. A szűrletet 5 x 250-250 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumol magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Barnás szinü szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot ncetonnal eldörzsöljük, szűrjük, Így 4,98 g barnás színű szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot vízzel szuszpendáljuk, majd ' újra szárítjuk további tisztítás céljából. Op.: 263-265 °C. Spektrumadtttok: ' TFA 4 7,50 (s, 111, 5-11), 7,23 (s, 1H, 8-H), 4,30 TMS (s, 3Í1, 6 vagy 7-OCH3), 4,17 (s, 3H, 6 vagy 7-OCHa), 3,50 (q, 2H, J = 8,0 Hz, ClbClb), 1,70 (t, 311, J = 8,0 Hz, CH2CH3). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (la) képletű 2(lH)-kinazolinon-származékokat. 2. Táblázat (la) képletű vegyületek 1Î2 Op. (°C) Hozam (X) 11 247-248 67.5 Clb 269-271 65.0 CFa 280-282 46.3 propil 208-210 53.8 izopropil 338-240 86.0 n-pentil 152-154 21.9 Clb-CII2-CII. ^"Clb 199-202 14.4 9
