192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192242 6 fém-hidrideket, Így például nátrium-bórhidridet. A kiindulási vegyületként alkalmazott (1) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek a benzolgyűrű 6,7-helyzeté- 5 ben vannak, két úton állíthatjuk elő. Egyik megoldás szerint egy megfelelően szubsztituált alkoxi-anilint a megfelelő izocianát-származékká alakíthatjuk át. Az átalakítást végezhetjük foszgénnel, megfelelő oldószer je- ]() lenlétében, Így például benzolban, toluolbnn vagy xilolban. Az izocianátot ezután megfelelő karboxamid-származékkal kondenzáltat juk, amikoris egy adduktuni képződik. A kondenzációt valamely közömbös oldószerben, Így 15 például xilolban vagy toluolban végezhetjük. A reakciót célszerűen 100-150 °C hőmérsékleten végezzük. A kapott adduktumot ezt köveLően kiriazolinon-vegyületté ciklizáljuk. Ciklizáló szerként alkalmazhatunk polifoszfor- 20 savat, polifoszforsav-észtert, továbbá foszfor-pentoxid és metán-BZulfonsav elegyét. A ciklizáló szer és az adduktuni aránya 1 : 1 és 25 : 1 között változhat. A célszerű arány 5 : 1. A reakciót előnyösen 100-130 °C hő- 25 mérsékleten, közömbös atmoszférában, Így nitrogéngázban végezzük. Másik megoldás szerint egy megfelelően szubsztituált acetofenont nitrátunk. A szubsztituált o-nitro-acetofenon izomereket elkülönítjük, majd a 30 megfelelő aminná redukáljuk. A kapott vegyülcteket halogénezett hangyasav-alkil-észterrel acilezzük, amikoris a megfelelő uretán-szánnazékokat kapunk. Az Így kapott uretán-származékot ammóniával ciklizáljuk, ami- 33 kőris a megfelelő kinazolin-származékot nyerjük. Ezeket az átalakításokat az alább következő példák szemléltetik. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket oly mó- 40 dón állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászati segédanyaggal ismert módon alaposan elkeverjük. Igen sokféle segédanyagot használhatunk attól függően, hogy intravénás, orális, vagy például parenlerális késziL- 45 monyt állítunk elő. Amennyiben orális, folyékony készítményt állítunk elő, segédanyagként használhatunk vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, izanyagokat, konzerválószereket, színezőanyagokat, stb. Az orális folyékony készítményként előállíthatunk szuszpenziókat, elixlreket vagy oldatokat. Ha szilárd orális készítményként porokat, kapszulákat, tablettákat állítunk elő, segédanyag- r(_ ként keményítőt, cukrot, hlgitószert, granu- 00 lálószereket, csúsztatóanyagokat, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot használhatunk. Legelőnyösebben alkalmazhatók a tabletták és kapszulák, amikoris szilárd hordozó- és segédanyagokat alkalmazunk. Kivént ’ esetben a tablettákat cukorral vonjuk be, vagy enterélis bevonatot készítünk ismert módon. A parenterális készítményeknél vivőanyagként általában steril vizet, valamint egyéb komponenseket, mint például az oldódást elősegítő anyagokat, vagy konzerválószert használunk a készítményhez. Készíthetünk injekció formájában beadható szuszpenziókat, ez esetben folyékony hordozóanyagokat, valamint szuszpendálószerekel kell használni. A gyógyászati készítmények dózis-egysegenként, Így például egy tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, kávéskanál mennyiségben 15-300 mg/kg, előnyösen 30- -200 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 6,7-dihidvoxi~4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-(3 '-metil)-propionsav-monohidrobromid-monohidrát 1,0 g (3,2 mmól) 6,7-dimeloxi-4-metil-2(lll)-kinazolinon-l-(3,-metil)-propionsav-metil-észtert 10 ml ecetsavban és 10 ml, 48%-os vizes hidrogén-bromidban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 66 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük; zöld csapadék képződik, amit szűréssel elkülönítünk, 20 ml hideg éterrel mosunk, majd vákuumban szárítunk. Ily módon 300 mg (25%-os hozam) cím szerinti terméke! kapunk. Op.: 220-222 “C. Spektrumadnlok: TEA é 1,71-1,95 (d, 311, 3 ’-Cita), 3,04 (s, 3H, TMS 4-Cllj), 3,18-3,53 (ni, 111,-C-CII3), 1 5,21-5,82 II (in, 211 , -CII2-), 7,62 (s, 1117 Cs-H), 7,79 (s, III, Cs-II); M' 278 2. példa G,7-dihidroxi-3,4-dimetil-2(lH)-kinazoU-noniuni-J-propionsav-bromid 1,5 g (33 mmól) 6,7-dimetoxi-3,4-diinetil- 2(111 )-kinazolinonium-l-propionsav-metil-észler-jodidot 10,5 ml ecetsavban és 10,5 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidban oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszaL keverés közben forraljuk. A barna szinü reakcióeiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kapott sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot 25 ml hideg éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, 050 mg (55%-os hozam) terméket kapunk. Op.: 270-272 °C. Spektrumadatok: TEA i 3,22 (s, 3H, 4-CH3), 3,01-3,42 (m, 2H, TMS 4
