192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192242 8 2'-CH2>, 4,12 (s, 311, =NCll3), 4,67-5,11 (t, 2H, 2’=CHz), 7,47 (s, 1H, Cs-H), 7,93 (s, 1H, Call ); M* 278 (M-80). 3. példa 6,7-dihidroxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon~-l-(2 '-metil)-pvopionsa v 2,40 g (7,5 mmól) 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolipon-l-(2’-metil)-propionsav-inelil-észtert 25 ml ecetsavban és 25 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiclbnn oldunk, majd az elegyít visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet jeges fCçjrdôn hűtjük, vákuumban fele térfogatra betftményltjük, majd 25 ml n nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra lúgositjuk. A reakcióelegyet újra lehűtjük, majd jégecettel 5 pll-ra savanyítjuk. Sárga színű csapadékot kapunk, ezt szűréssel elkülönítjük; a kapott anyagot hideg éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 1,60 g cim szerinti terméket kapunk. Hozam: 76,9%, Op.: 266-268 °C. Spektrumadatok: TPA 6 1,38-1,65 (d, 311, 2’-CIÍ3), 2,99 TMS II (s, 3H-4-CH3), 3,10 -3,49 (m, 1H, -C-), 3,91- -N-5,09 (m, 211, CH2-C), 7,37 (s, 111, Cs-H), 7,72 (s, 1H, Cs-H); M* 278. Abban az esetben, Ka kiindulási anyagként 6-inetoxi-4-metll-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert, 7-metoxi-4-metil-2(lll)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert, 6-metoxi-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert, 7-metoxi-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert, 6-metoxi-4-trifluor-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsav-metil-észtert és 7-metoxi-4-trifluor-metil-2(lH)-kinazolinon- 1-propionsav-metil-észtert alkalmazunk, á 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lll)-kinazolinon-l-(2’-metil)-propionsav-metil-észter helyett 6-hidroxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsavat, 7-hidroxi-4-metil-2( lli)-kinazolinon-l-propionsavat, 6-hidroxi-2(lll)-kinazolinon-l-propionsavat, 7-hidroxi-2( lH)-kinazolinon- 1-propionsavat, 6-hidroxi-4-trifluor-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionsavat és 7- -hidroxi-4-trifluor-metil-2(lll)-kinazolinon-l-propionsnval kapunk. 6,7-dihidvox i-4-me Lil-2( III )-k in&zolinon— -i-(2’-nieLil)-propionsav-Lriliáliuni-só-iiionohidrál 1,5 g (5,39 mmól) G,7-dihidroxi-4-meLil-2(lH)-kiriazolin-l-(2’-mctil)-propionsavnak 100 ml metanollal készült szuszpenzióját 16,17 ml (16,1 inmói) metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük, miközben az elegyhez alapos keverés közben nitrogén áramot vezetünk. A keletkező oldatot nitrogén gáz bevezetése melleLL leszűrjük, majd vákuumban betöményitjük. Sárga színű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot 40 mi acetonnal eldörzsöljük, majd szűréssel elkülönítjük. A kapott anyagot 20 ml éterrel mossuk, a szilárd anyagot vákuum-száritószekrényben 16 óra hosszat, szobahőmérsékleten szárítjuk; ily módon 2,2 g (100%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: > 300 °C 4. ]>ólda 5. példa 6,7-dihidvoxi-4-meUI-I-(3’-ÍKnil-propil)-2( III)-liinazolii lon-ntanoli id rét 1,25 g (3,6 mmól) 6,7-dimetoxi-4-nietil-1- -(3'-fcniI-propiI)-2(lH)-kinazolínont 10 ml 48%-os vizes hidrogéri-bromiddal és 10 ml jégecettel készült elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Az elegyel, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük. Barnás-sárga szilárd anyag ülepedik le, ezt elkülönítjük, 20-20 ml vízzel, majd háromszor 40-40 ml éterrel mossuk. A kapott anyagot levegőn szárítjuk; 1,21 g (100%-os hozam) cim szerinti terméket kapunk. Op.: 275 °C. S pék tru madatok : TFA i 2,00-2,70 (m, 211, -C1I2-), 2,75-3,30 TMS (in, 211, -Cllz-0), 3,00 (s, 311, Ciki), 4,30-5,00 (l, 211, -CllzN), 7,07 és 7,65 (2s, 211, Csll, Call), 7,25 (s, 511,0-); M' 310. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lll)-kinazolinon-l-(2-metánszuifoniI (-elánt, 6,7-dimetoxi-4-metil-2( lll)-kinazolinon-l-(2-benzoil)-etánt, és 6,7-dimetoxi-4-melil-2( JII )-ki nazol inon-J ~(2- -/2’-piridi1/)-etánt alkalmazunk 6,7-dimetoxi-4-meLil-l-(3’-fcnil-propil)-2(l!l)-kinnzolinon !> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
