192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 192242 30 zunk 3,4-dihidro-5,6-dimetoxi-4-melil-2(lH)-kinazolinon helyett, a megfelelő 5,6-dimetoxi-4-trifluor-metil-2( lH)-kinazoIinon, 5,6-dimeloxi-4-izopropiI-2(lH)-kinazolinon és 4-cikloehexil-5,6-dimetoxi-2(lH)-kinazolinont kapjuk. HH példa 2-(N-otoxi-karbonil-andno)-5-metoxi-acetofenon 8,6 g (0,80 mól) klór-hangyasavas etil -észtert óvatosan keverés közben 8,0 g (0,0479 mól) 2-amino-5-metoxi-acetofenonhoz adunk, miközben a reakció-elegyet hűtjük. 3,2 g nàlrium-hidroxidot 15 ml vízben oldunk, majd ezt lassan a fenti elegyhez adagoljuk. Exoterm reakció indul be és az Őszszes szilárd anyag feloldódik. A sárga színű reakcióelegyet a jégfürdóról eltávolítjuk, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően háromszor 100-100 ml kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük; az oldószert vákuumban ledesztillálva sárga színű termékei kapunk. Hexánból végzett átkristályosltas után sárga színű anyagot kapunk. Hozam: 7,4 g (65%). Op.: 90-92 °C. IL példa 6-metoxi-4~nietil-2(lH)-kinazolinon 14,0 g (0,058 mól) 2-(N-etoxi-karbonil~amino)-5-metoxi-acetofenont és ammónium-ncetátot tartalmazó oldaton 155-160 °C hőmérsékleten vízmentes ammónia gázt áramoltatunk át 3 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 750 ml jeges vízhez öntjük. Ily módon sötét narancs színű oldatot kapunk. Az oldatot 500-500 ml metílén-kloriddal háromszor 500-500 ml etil-acetáttal kétszer, majd 500-500 ml n-butanollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítva barna színű maradékot kapunk. A maradékot acetonnal elszuszpendéljuk, az oldhatatlan részt leszűrjük, halványsárga színű terméket kapunk. 3,25 g (25%) op.-. 232-236 °C (bomlás). JJ. példa 4-metil-7-metoxi~2(lH)~kinazolinon 32,5 g (0,156 mmól) l-acetil-3-(3-metoxi-fenil)-karbamid és 912,5 g polifoszforsav elegyét 120-130 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat hőkezeljük. Az olvadékot 50 °C-ra lehűtjük, 2 1 jeges vízhez öntjük, majd az oldatot ammóniával gyengén meglúgositjuk egy éjszakán át állni hagyjuk. Barnás-vörös csapadék képződik, ezt leszűrjük, hideg vízzel, majd forró acetonnal mossuk, etanolból átkristályosltjuk. (E művelethez aktív szenet alkalmazunk.) Halvány-sárga színű terméket kapunk; hozam: 11,5 g (39,1%). Op.: 251-254 °C. SZABADALMI IGfcNYBONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű szubsztituált hidroxi-2( 1 HJ-kinazolinon-szái— mazékok és e vegyületek savaddlciós-, alkáli-, alkáliföldfém és kvaternersói, továbbá amino-, aminoalkohol és aminosav-sói előállítására, a képletben Hz jelentése hidrogénalom, 1-15 szénalomos alkil-, 3-8 szón,atomos cikloalkij-, 3-8 szénatomos cikloulkil-( 1-4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szcriatomos trihalogén-alkíl-csoport, fb és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése a 3-4 helyzet második vegyérték kötése vagy amikor a 3-4 helyzet között egy kötés van, 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése benzii-, karboxilvagy (1-6 szenatomos uikoxi)-karbonil-csoport, Y és Z jelentése hidroxicsoporl, azzal a feltétellel, hogy a hidroxicsoportok az 5,6- vagy n G,7- -helyzetben találhatók, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képlet alá tartozó (V) általános képletű szubsztituált kinnzolinon-származékok előállítására - a képletben Rz, lb, R4 ős Y jelentése a tárgyi körben megadott és Rs jelentése a 3-4 helyzet második kötése - valamely (1) általános képletű vegyületet - a képletben Rz jelentése a tárgyi körben megadott, és R jelentése inetilcsoport - valamely (X) általános képletű olefinnel egy bázis jelenlétében rengáltntunk, majd a kapott (11) általános kópleLű vegyületet, a képletben Rz, R.i, R4 és X jelentése a fenti, savval kezeljük, vagy b) az (I) általános képlet alá tartozó (IV) általános képletű szubsztituált kinazolinon-származékok előállítására, ahol a képletben Rz, Ra, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott, fis jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rz jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - valamely (X) általános képletű olefinnel reagáltatunk - a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
