192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192242 4 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű szubsztituált hidroxi-2(lH)-kinazolinon-származékok, e vegyületek savaddlciós, alkálifém- vagy alkáliföldféin és kvaterner sóinak, valamint amino-, aminoalkohol- és aminosav-sóinak előállítására. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkil-, 3-8 szénatoinos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos trilialogén-alkil-csoport, R.-i és 1U jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése a 3-4 helyzet második vegyértékkötése vagy amikor a 3-4 helyzet között egy kötés van, 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése benzil-, karboxilvagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, Y és 7, jelentése hidroxiesoport, azzal a feltétellel, hogy a hidroxicsoportok az 5,6- vagy a 6,7- -helyzetben találhatók. A találmány szerinti vegyületek alkálifém- és alkáliföldfém sóit képezhetjük a fenolos hidroxil-csoporton és az Ni helyzetű knrhoxicsoporton; továbbá aminsókat, Így a meglumin-, piperazin-, N-metil-piperazin-, morfolin- és 1-4 szénatomos alifás aminsókat képezhetünk; további származékokat képezhetünk aminoalkoholokkal, Így etanolaminnal, 2-nniino-1,3-proi'án-diollal vagy bisz-(hidroxi-metil)-metil-nminnal továbbá aminosavakknl, argininncl, lizinnel vagy ornitinnel. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, vagy 1-4 szénatomos trihalogénalkilcsoport, R.i és Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése karboxiesoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, Rs jelentése egy második vegyértékkötés, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y és 7, jelentése hidroxiesoport. Az irodalomból számos 6,7-dialkoxi-4-alkil-2(lll)-kinazolin-származék ismeretes (Budesinsky et al., Coll. Czeh. Commun., 37, 2779 /1972/; Belgian Patent No. 765947 /1971/); az ismert szubsztituált ktnazolin vegyületek egyike sem rendelkezik azonban a benzol gyűrűn hidroxi-szubsztituenssel. Ezen túlmenően az ismeri kinazolinon-származékok az Ni helyzetben az igényelttöl eltérő szubsztituensekel hordoznak. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 A találmány szerinti új vegyületek renális vazodilator hatással rendelkeznek. így e vegyületek megnövelik a vesén keresztül áramló vér mennyiségéi, így hasznos kardiovaszkuláris szerek. Némely találmány szerinti vegyülel kardiotonikus hatást is mutat. A találmány szerinti új vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Rí, Rs, Rí, Rs, X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos. Az A . reakcióvázlatból látható, hogy a (II) általános képletű Ni-helyzetben szubsztituált kinazolin-8zármazékot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelően szubsztituált kinazolinont olefin-származékkal reagáltatunk. Ezek közül említjük meg példaként az alábbiakat: akrilsav-metil-észter, krotonsav-metil-észter, vagy metakrilsav-metil-észter. Az ölefinszármazék kiválasztásánál a végtermék kívánt szubsztituensére vagyunk tekintettel. A reakciót bázikus katalizátor jelenlétében végezzük, katalizátorként szóba jöhet nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálium-fluorid, natrium-fluorid, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, alkálifém-hidroxidok, mint kálium-etoxid és nátrium-etoxid, kvaterner ammónium-hidroxid, mint például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, valamely kvaterner ammónium-fluorid, mint tetraetil-ammónium-fluorid, vagy valamely tercier amin, mint trietil-amin. A reakció hőmérséklete -10 és 100 °C között változhat. Az előnyös reakcióhőmérséklet 65 °C. A (II) általános képletű, Ni helyzetben szubsztituált kinazolinon-származékokat egyéb, Ni helyzetben szubsztituált. kinazolinon származékok előállítására használhatjuk a reakcióvázlalban feltüntetett megoldások szerint. így például az Ni helyzetben szubsztituált (II) általános képletü kinazolinont alkilezhetjük alkil-jodiddal, Így például metil- vagy etil-jodiddal, vagy reagáltathatjuk jód-benzollal, Így például o-, m-, vagy p-fluor-jód-benzollal, o-, m-, vagy p-metil-jód-benzollal, továbbá o-, ni- vagy p-metoxi-jód-benzollal. A reakció eredményeként egy kvaterner sót kapunk. A kapott sót hidrolizálhatjuk valamely savval, mint például hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, amikoris a megfelelő (III) általános képletü dihidroxi-vegyületet kapjuk. Az Ni atomon szubsztituált (II) általános képletü kinazolinont közvetlenül átalakíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű dihidroxi-vegyületlé, a művelethez valamely savat, így például hidrogén-bromidol vagy hidrogén-jodidot használhatunk. A (III) és (V) általános képletü dihidroxi-vegyületeket ezután parciálisán telíthetjük, a művelethez hidrogéngázt és egy katalizátort, Így például platinát, palládiumot, ródiumot vagy nikkelt használunk. A kapott telitett vegyületeket a (IV) és (VI) általános képlettel jellemezhetjük. A redukciós lépéshez használhatunk fentieken kivül boránokat, 3
