192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 ,192 236 2 Táblázat folytatása Vegyület Példa X R. Bázis Só op. ro 15. 9. O 4—Br—C6H4— —CH2—CeHs HCI 263-265 16. O 4—Cl—CeH4— —CHZ—C6H, HC1 265-267 17. O 4—F—C6H4— —ch2—c6h5 HCI 248-250 18. O OH,— H HCI 255-257 19. O 4—QH,—CeH4— —ch2—c6h5 HCI 270-272 20. 10. O 4—CH30—C6H4— H HCI 226-228 21. 11. O 4—Br—C6H4— H HCI 274-275 22. 12. O 4—CHj C6H4 H HCI 250-252 23. O naftil-2-CH2-C6H5 HCI 249-251 24. O 3,4—Cl2—CaH3— H HCI 261-263 25. O naftil-2 H HCI 265-267 26. O 1 1 0 » X 1 * H HCI 254-255 f 27. O 3 CH3 CöH4 H HCI 257-259 28. O 2 CH3 C6H4— H HCI 245-247' 29. O 3—CFj—C6H4— H HCI 273-275 30. O 2—F—C6H4— H HCI 284-286 31. O 3—F—C6H4— H HCI 258-260 32. 33. 14. O O 4—Cl—C6H4— a képlet H H HCI HCI 267-269 260-262 34. O 4—C2Hj—C6H4 H HCI 235-237 35. 13. O 4—NH2—CeH4 H HCI 258-260 36. O 3 C2H5—C6H4 H HCI 225-226 37. O 3—NH2—C6H4— H 2HC1 300 38. 15. O 4—CH3—C6H4 —CH3 HCI 270-272 z- 39.^ 0 4 CH3 C6H4 —CH2CH3 HCI 250-252 40. 0 c*h5--ch3 HCI 263-265 41. o CeH—ch2ch3 HCI 237-239 42. o 4 F C6H4 —CHj HCI 250-252 43. o 4 F CeH4 —CH2CH3 HCI 263-265 44. 0 4—Br—CeH4—-ch3 HCI 291-293 45. 16. 0 4— Br—QH4— —CH2CH3 HCI 262-264 A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk. A vegyületek toxicitását (LDS0, a halálos dózis 50%-a) CDI törzsű egéren határozzuk meg grafikus eljárással. Az LDj0 értékek 100-1000 mg/kg közé esnek intraperitoneális úton alkalmazva a vegyületeket. A találmány szerinti vegyületeken végrehajtjuk a teljes agyi vértelenség próbáját. Az isémiát a szívműködés leállása okozza, melyet magnéziumklorid gyors, intravénás injekciójával idézünk elő. E próbában minden egérnél meghatározzuk a „túlélési időt”, vagyis a magnézium-klorid injekció beadásának pillanata és az utolsó megfigyelhető légzőmozgás közötti időközt. Ezen utolsó mozgást a központi idegrendszer működése utolsó jelének tekintjük. A légzés megszűnése a magnézium-klorid-injekció után körülbelül 19 másodperc múlva következik be. Hím egerek (Chalrles River CDI) 10-es csoportjait vizsgáljuk. Az egereket a kísérlet előtt ad Ubitum tápláljuk és itatjuk. A túlélési időt a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális beadása után 10 perc múlva méljük. Az eredményeket a kezel 10-es egércsoport és a folyékony segédanyagot kapott 10- es egércsoport (kontroll) túlélési idejének különbségeként adjuk meg. A túlélési idők változásának és a vegyület adagjának összefüggését szemilogaritmusos 40 görbe alapján grafikusan határozzuk meg. E görbe alapján kiszámítható a 3 másodperces hatásos dózis (EDr), vagyis az az adag (mg per kg-ban), amely 3 másodperccel meghosszabbítja a túlélési időt a 10 egérből álló kezeletlen kontroll 45 csoporthoz viszonyítva. A túlélési idő 3 másodperces meghosszabbodása statisztikusan is szignifikáns és reprodukálható. A találmány szerinti vegyületek EDj. értéke 6 60 mg/kg intraperitoneális adás esetén. 5Q A találmány szerinti vegyületeken elvégezzük a hipobar anoxia (alacsony nyomás okozta oxigénhiány) próbáját is. CDI törzsű egereket oxigénszegény atmoszférában tartunk, melyet részleges vákuummal hozunk 55 létre (2,53.1Ó4 Pa nyomás, amely 5,25% oxigéntartalomnak felel meg). Feljegyezzük az állatok túlélési idejét. A túlélési időt meghosszabbítják azok a szerek, melyek a szövetek, különösen az agyszövet oxigénellátásának fokozására képesek. A vizsgált vegyületeket többszöri dózisban intraperitoneáli- 60 san alkalmazzunk, 10 perccel a próba előtt. Kiszámítjuk a kezelt állatok túlélési idejének a kontroll állatokéhoz viszonyított %-os meghosszabbodását. Az átlagos hatásos adagot (EDM), amely a túlélési időt 100%-kal növeli, grafikusan határozzuk meg. 65 1
