192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 232 2 valamilyen másféle szokásos módszerrel, mint például kromatografálással is izolálhatjuk, illetve tisztíthatjuk. Az ilyen körülmények között elvégzett addíciós reakciós túlnyomó részben a kívánt 7aizomert eredményezi. Teljesen meglepő, hoogy a fentiekben ismertetett eljárás egyáltalán végbemegy és különösen meglepő, hogy jó eredménnyel. Az látszott ugyanis valószínűnek, hogy az érzékeny epoxi-gyűrű a reagensként alkalmazott tiokarbonsav aciditása folytán támadásnak lesz kitéve. A kiindulási vegyületként használt 9a, 1 la-epoxi- 20-spiroxa-4,6-dién-3,21-dion a J. Med. Chem. 6, 732-735 (1963) irodalmi forrásműből ismert, míg a 15,16-helyzetben metiléncsoportot hordozó analóg kiindulási vegyületeket önmagában véve ismert analóg eljárással lehet előállítani. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek, vagy azokat ismert módon elő lehet állítani. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket azonban a b) eljárás szerint is előállíthatjuk. Úgy járunk el, hogy egy megfelelő 9(ll)-helyzetben telítetlen vegyületet, vagyis az előbbiekben már meghatározott 7a-(acil-tio)-20-spiroxa-4,9(l 1)dién-3,21-diont a 9(1 l)-helyzetű kettős kötésen epoxidálunk. A 9(1 l)-helyzetű kettős kötés epoxidálását önmagában véve ismert módon végezzük, nevezetesen a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet valamilyen peroxidáló tulajdonságú oxidálószerrel reagáltatjuk. Ilyen peroxidáló oxidálószer a hidrogénperoxid, amit előnyösen egy nitril, mint pl. triklóracetonitril jelenlétében alkalmazunk, de különösen kiemeljük a peroxisavakat, melyek közül a szerves peroxisavak, így például az alifás peroxisavak, mint pl. a perhangyasav és a perecetsav igen előnyös. Ugyancsak kiemelkedően előnyösek az aromás peroxisavak, ezek közül leginkább a perbenzoesavat vagy egy helyettesített perbenzoesavat, mint pl. m-klór-perbenzoesavat vagy p-nitro-perbenzoesavat, vagy pedig monoperoxi-ftálsavat (perftálsav) használunk. A reakciót célszerűen valamilyen inert szerves oldószerben valósítjuk meg, így például egy rövidszénláncú alkánban, mint pl. pentánban, hexánban vagy heptánban, vagy egy halogénezett rövidszénláncú alkánban, így különösen metiléndikloridban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban, továbbá valamilyen nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterben, így különösen dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, illetve ezek célszerűen összeállított elegyében dolgozunk. A reakcióhőmérséklet megválasztásánál nem tanácsos túllépt ni azt az értéket, amelynél a reakcióban résztvevő anyagok spontán bomlása gyorsabban megy végbe, mint az epoxidálási reakció. Ennek megfelelően szobahőmérsékleten, vagy előnyösen ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk, ami kb. - 20 'C- ig terjedhet. A reakciót leginkább -10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket - amennyiben eddig nem ismert vegyületekről van szó - önmagában véve ismert analóg eljárásokkal lehet előállítani. így például a fentiekben leírtakkal analóg módon 20-spiroxa-4,6,9(l l)-trién-3,21- dionra egy rövidszénláncú alkántiosavat addicionáltatunk, ami a szakirodalomban már megtalálható eljárás [J. Med. Chem. 6, 732-735 (1963)]. A 15,16-metilén-vegyületek is előállíthatok önmagukban véve ismert módszerekkel. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak és ezeket elsősorban a legkülönbözőbb formában fellépő hiperaldoszteronizmus kezelésére lehet alkalmazni. A szóban forgó készítmények a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák egymagában, illetőleg szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony és gyógyszerészeti célokra alkalmazható egy vagy több hordozóanyaggal, továbbá kívánt esetben másféle farmakológiailag vagy gyógyászatilag hatásos anyaggal (anyagokkal) kombinálva. A készítmények főleg enterális, mint pl. orális vagy rektális, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas alakban lehetnek. A „hatóanyag” kifejezés - közelebbi speciális - adatok hiányában - a leírás szövegének hátralévő részében mindig valamilyen (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, ahogyan azokat a leírás elején már definiáltuk. A jelen találmány különösen az olyan gyógyszerkészítmények, illetőleg gyógyszerkombinációk előállítására vonatkozik, melyek hatóanyagként legalább egyféle találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak steril és/vagy izotóniás vizes oldat formájában, vagy legalább egyféle szilárd vagy félig szilárd hordozóanyaggal összekeverve. A jelen találmány az olyan gyógyszerkészítmények és tkülönösen az adagolási egységek formájában levő készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal összekeverve tartalmaznak. Ezek közül különösen a szilárd alakban levő készítményeket emeljük ki. A találmány főleg a tabletták (a szopogatótablettákat, granulumokat és pasztillákat is ideértve), drazsék, kapszulák, pilulák, ampullák, száraz ampullák és szuppozitóriumok alakjában kiszerelt gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, mimellett ezek valamilyen fentiekben már meghatározott hatóanyagot tartalmaznak egymagában, illetve egy vagy több hordozóanyaggal kombinálva. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez, illetve gyógyszerkombinációkhoz tartoznak azok is., melyek a találmány szerinti (I) általános képletű aldoszteronantagonista vegyület mellett (ezeket a továbbiakban A komponensnek nevezzük) még az elektrolitokra nézve nemspecifikus diuretikumot (B komponens) is tartalmaznak. Az elektrolitok kiválasztása vonatkozásában nem specifikus és diuretikus hatással rendelkező B komponensként a szokásos „klasszikus” diuretikumok, illetve ezekből álló keverékek jönnek tekintetbe. Ezek a szövetekre mind renálisan mind extrarenálisan hatnak és fokozzák a diurézist. Különösen a tubulusokban történő visszaszívódást gátló anyagokat, mint pl. a szaluretikumokat és az etacrynsavat vagy analógjait emeljük ki. Az ilyen célok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
