192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 bad aminocsoportot valamely, egy rövidszénláncú allcilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszer, például egy alkil-halogenid, mint például metil-bromid két egyenértéknyi mennyiségének alkalmazásával di(rövidszénláncú)alkil-aminocsoporttá (R2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) alakíthatjuk. A reakciókörülményektől függően, például akkor is, ha két egyenértéknyinél kevesebb alkilezőszert használunk, a di(rövidszénláncú)alkil-amino-származék, a mono(rövidszénláncú)alkil-amino-származék (ahol R2 vagy R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) és a helyettesítetlen aminoszármazék keverékei keletkeznek. Az ilyen keverékek összetevőit önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítás útján vagy kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét. Ha nem kívánatos, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben az imid-nitrogénatom alkileződjön, akkor adott esetben ezt a nitrogénatomot valamely, a fentiekben említett védöcsoporttal megvédhetjük. További utólagos átalakítások A savaddíciós sókat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely savval vagy valamely alkalmas anioncserélő reagenssel való kezelés útján állítjuk elő. Előnyösen a kiindulási anyagokat és a reakció. körülményekét úgy választjuk meg, hogy a fentiekben különösen előnyösként említett vegyületekhez jussunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban megadott vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékeket szilikagél lemezeken határoztuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) vagy a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, úgy hogy a), egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadott és Y, és Y2 együtt oxigénatomot jelent, egy R,NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, jelentése a fentiekben megadott, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R4 jelentése a fentiekben megadott, melegítéssel vagy UV besugárzással ciklizálunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban megadott vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékeket szilikagél lemezeken határoztuk meg. A példákban az (I) általános képletű vegyületek kitermelés az alábbi: 1-10 példában, a 12-17. példában és a 22-26. példában 50-95% ; a 11. példában 3% ; a 18. példában 77%; a 19. példában a metil-amino-csoporttal helyettesített vegyületé 44% és a dimetil-aminocsoporttal helyettesített vegyületé 24% ; a 20. példában 74%; a 21. példában 81%; a 27. és a 28. példában 1-12%. 1. példa l-(4-Amino-fenil)-3-n-propil-3'-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 3,5 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 70 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,35 g 5%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet normál nyomáson, 30-35 °C hőmérsékleten hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a katalizátort Hyflo-Super-Cel® szűrőrétegen kiszűrjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 166-167 °C. IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1740 cm '. A kiindulási anyag előállítása : (1) 4-Aza-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil-l,6-heptadién-3,5-dion 115,8 g a-(4-nitro-fenil)-akrilsav 5 ml dimetilformamid és 2,5 liter diklór-metán elegyével készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 76,2 g oxalilklorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet további 2 órán át keverjük, ezalatt a gázfejlődés befejeződik. A 2-(4-nitro-fenil)-akrilsav-klorid így kapott oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 67,8 g N-n-propil-akrilsav-amid és 121 g trietilamin 450 ml diklór-metánnal készült, 0-5 °C hőmérsékletre hűtött oldatát. A beadagolás után a reakcióelegyet további másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2 liter dietil-éterrel kikeverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük.. Ezt a szilárd terméket diklór-metánnal még egyszer elkeverjük, majd újra kiszűijük. A dietil-éteres szűrletről az oldószert csökkentett .nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 3 liter hexánnal felmelegítjük, az elegyhez aktívszenet adunk, majd forrón megszűrjük. Lehűlés után halvány rózsaszínű kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 68-69,5 °C. A diklór-metános szűrletet körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, a kivált anyagot kiszűrjük és 1,5 kg Kieselgel 60-on, dietil-éteres oldatban átszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon ugyancsak kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 69-70 °C. Az egyesített termékeket hexánból még egyszer átkristályosítjuk, ily módon fehér színű kristályos terméket kapunk, op. : 71,5-72,5 °C. (2) l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 46,1 g 4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propíl-l,6- heptadién-3,5-dion és 0,5 g 2,6-di-tercier-butil-pkrezol 900 ml 1,3-diklór-benzollal készült oldatát másfél óránJit 170 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
