192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon halványsárga színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 141-143 °C. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban feloldva Kieselgel 60-on átszűrjük. Az így kapott terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos terméket kapunk, op.: 149-151°C. IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1745 cm1. 2. példa l-( 4-Amino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el ; 6,0 g 3-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 197-198°C (etil-acetátból kristályosítva). Ir-spektrum (CHC13): 1680 és 1740 cm A kiindulási anyag előállítása : (1) 4-Aza-4-metil-2-( 4-nitro-fenil)-1,6-heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 115,8 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 76,2 g oxalil-kloridból és 51,1 g N-metil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A kapott, sárga színű olajat nyerstermék formájában reagáltatjuk tovább. (2) 3-Metil-l~(4-nitro-feniI)-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az l. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 37,1 g 4-aza-4-metil-2-(4-nitro-fenil)l,6-heptadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercier-butilp-krezolt 370 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 185-188 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1685 és 1740 cm1. 3. példa l-(4-Amino-fenil)-3-izopropil-3-azabiciklo-[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el ; 2,3 g 3-izopropil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 50 ml etil-acetátban oldunk, és 0,25 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 191-201 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1680 és 1740 cm1. A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-4-izopropil-2-(4-nitro-fenil)-l,6- heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 44,6 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 29,8 g oxalil-kloridból "és 21,8 g N-izopropil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A cím szerinti vegyület olajos szilárd anyag, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,3 (futtató oldószer: diklór-metán). (2) 3-lzopropil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 10,2 g 4-aza-4-izopropil-2-(4-nitrofenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,2 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezolt 100 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,26 (futtató oldószer: diklórmetán). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1680 és 1740 cm '. 4. példa l-(4.Amino-fenil)-3-neopentil-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dión Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 4,1 g 3-neopentil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.!.l]heptán-2,4-diont 80 ml etil-acetátban oldunk, és 0,4 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 141,5-143 °C (dietil-éterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC13): 1685 és 1740 cm '. A kiindulási anyag előállítása: (1) 4-Aza-4-neopentil-2-(4-nitro-fenil)-l ,6- heptadién-3,5-dion A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 45,9 g a-(4-nitro-fenil)akr.lsavból, 30,2 g oxalil-kloridból és 28,0 g N-r.eopentil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A cím szerinti vegyület sárga színű olaj, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 (futtató oldószer: diklór-metán). (2) 3-Neonpentil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dión Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 12,1 g 4-aza-4-neopentil-2-(4-nitrofeni1)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,2 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezolt 120 ml 1,3-diklór-benzolban 170 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket diklórmetánban oldva Kieselgel 60-on átszűrjük, ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. : 175-182 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,56 (futtató oldószer dietil-éter). IR-spektrum (CHC13): 1350, 1690 és 1745 cm '. További módszer a kiindulási anyag előállítására : (3) cisz-l-(4-Nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbonsav 36,3 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1. í]heptán-2,4-dion 250 ml ecetsav és 500 ml 50% os kénsav elegyével készült szuszpenzióját 20 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet jégre öntjük, és dietil-étetrel négyszer kirázzuk. A dietil-éteres részeket vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és ezt az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
