192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 láncú alkán-karbonsavban vagy ennek valamely észterében, mint például ecetsavban vagy etilacetátban; vagy egy éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A redukciót általában körülbelül — 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ahol az erősen reakcióképes aktiválószerek alkalmazása esetében a reakciót alacsonyabb hőmérséklet-értékek mellett is végrehajthatjuk. b) Eljárás Egy (III) általános képletü vegyületben az Yj és Y2 helyén lévő lehasadó csoportok jelentése hidroxilcsoport, egy H2N—R, általános képletü vegyülettel, mint például ammóniával vagy metilaminnal reagáltatunk egy olyan vegyületté, ahol az Y, vagy Y2 lehasadó csoportok egyike helyén —NH—R, általános képletü csoport szerepel. Egy ilyen monoamídot ezután víz kihasításával járó gyűrűzárás útján alakíthatunk át egy (I) általános képletü vegyületté. A gyűrűzárás során összesen 2 mól HYt vagy HY2 általános képletü vegyület szabadul fel, amelyet például az H2N—Rj általános képletü vegyület, például ammónia vagy metil-amin fölöslegével köthetünk meg. A reakciót előnyösen valamely semleges, poláros oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, diklór-benzolban, diklórmetánban, dietil-éterben vagy metanolban, vagy pedig ezek elegyében végezzük. A reakciót — 20 °C és körülbelül + 180°C közötti, és előnyösen + 100 °C és + 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Utólagos átalakítások Valamely (I) általános képletü vegyületben az R2, R3 és R4 csoportokat az ezen csoportok fenti meghatározásán belül átalakíthatjuk más csoportokká is. így például egy szabad aminocsoportot 2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttá vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoporttá alakíthatunk, ahol R2 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilvagy 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen utólagos átalakításokat önmagában ismert módszerekkel, például a következőképpen végezzük: A fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport acilezése Ha egy fentiek szerint előállított (I) általános képletü vegyületben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Rj jelentése az (I) általános képletü vegyületnél megadott, akkor a fenilgyűrűhöz kapcsolódó szabad aminocsoportot önmagában ismert módon egy R2 acilcsoporttal helyettesíthetjük. Ezt a helyettesítési reakciót például valamely, a megfelelő R2 acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel végzett acilezés útján hajthatjuk végre. Ha egy (I) általános képletü vegyületben a fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoportot 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal kívánjuk helyettesíteni, akkor acilezőszerként például a megfelelő szulfonsavat vagy egy reakcióképes származékát, elsősorban anhidridjét, például vegyes anhidridjét használjuk. Egy szulfonsav vegyes anhidridjét például úgy állítjuk elő, hogy a szulfonsavat valamely szervetlen savval, például egy halogén-hidrogénsavval, mint például sósavval kondenzáljuk, ilyen vegyes anhidrid például egy megfelelő szulfonsavhalogenid, mint például egy szulfonsav-klorid vagy szulfonsav-bromid. Ha az aminocsoportot egy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal kívánjuk helyettesíteni, akkor acilezőszerként például magát a megfelelő karbonsavat vagy valamely reakcióképes származékát használjuk. Egy karbonsav reakcióképes, vagyis a karboxamidocsoport kialakítására alkalmas származéka lehet e karbonsav anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje. Egy vegyes anhidridet például úgy állítunk elő, hogy a karbonsavat valamely más savval, például egy szervetlen savval, mint például egy halogén-hidrogénsawal kondenzáljuk, ilyen vegyes anhidridek például a megfelelő karbonsav-halogenidek, mint például a karbonsav-kloridok és karbonsav-bromidok. Egy (III) általános képletü karbonsav reakcióképes származékát ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy a karbonsavat a szénsav rövidszénláncú alkil-félészterével, például a szénsav etilféleszterével vagy izobutil-félészterével kondenzáljuk. Az acilezési reakciókat előnyösen alkalmas savmegkötőszerek, például alkalmas szerves bázisok jelenlétében végezzük. Alkalmas szerves bázisok például az aminok, például a terciér-aminok, például a tri(rövidszénláncú)alkil-aminok, mint például a trimetil-amin és trietil-amin, a gyűrűs tercieraminok, mint például az N-metil-morfonil, a biciklusos amidinek, például a diazabiciklo-alkének, mint például az l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én és az 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-undec-7-én, továbbá a piridin-típusú bázisok, mint például a piridin és a 4-dimetil-amino-piridin. Alkalmas savmegkötőszerek továbbá a szervetlen bázisok, például az alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és a kalcium-hidroxid. Az acilezési reakciókat előnyösen valamely semleges, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, szén-tetrakloridban, klórbenzolban, acetonban, tetrahidrofuránban, etílacetátban vagy acetonitrilben, vagy pedig ezek elegyeiben végezzük, adott esetben szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, például körülbelül -40 °C és körülbelül + 100 °C közötti, és előnyösen - 10 °C és körülbelül + 50 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben semleges gáz, például nitrogénatmoszférában. A fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport acilezését a fentiekben ismertetett módszerekkel elvégezhetjük akár az (I) általános képletü végtermékeken, akár a (II), (III) általános képletü köztitermékeken. A fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport alkilezése Ha valamely, a fentiek szerint előállított (I) általános képletü vegyületben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, akkor a fenilgyűrűhöz kapcsolódó sza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
