192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). . A kiindulási anyag előállítása: 3-Allil'l~( 4-nitro-fenil ) -3-azabiciklo[ 3.1.1 Jheptán-2,4-dion 2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 1,27 ml allilbromid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op. : 146-147 °C. 28. példa 1 -( 4-Amino-fenil) -3-propargil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 1,6 g l-(4-nitro-fenil)-3-propargil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 4,2 g por alakú ón 12 ml víz és 12 ml tömény sósav keverékével készült elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, kevés vízzel hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Utána etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt hígított nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,15 (futtató elegy: etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegye). A kiindulási anyag előállítása: l-( 4-Nitro-fenil) ~3-propargil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4~dion 2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 0,97 ml propargil-bromid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 166-168 "C. 29. példa 30 mg l-(4-amino-feni!)-3-n-propi!-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont tartalmazó, lakk bevonattal ellátott tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő: Összetétel 10 000 darab tablettára: 1 -(4-Amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 3000,0 g Kukorica-keményítő 680,0 g Kolloid szilícium-dioxid 200,0 g Magnézium-sztearát 20,0 g . Sztearinsav 50,0 g Nátrium-karboxi-metil-keményítő 250,0 g Víz a szükséges mennyiség Az 1 -(4-amino-fenil)-3-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion, 50 g kukorica-keményítő és a kolloid szilícium-dioxid keverékét - 250 g kukorica-keményítő és 2,2 kg ionmentesített víz felhasználásával készített - keményítőcsirizzel nedves masszává keverjük össze. Ezt a keveréket egy 3 ml nyílásméretü szitán átnyomjuk, és 45 °C hőmérsékleten, félórán át egy fluidizációs (a részecskéket lebegésben tartó) szárítóberendezésben szárítjuk. A száraz granulátumot egy 1 mm nyílásméretű szitán átnyomjuk, majd összekeverjük 330 g kukorica-keményítő, a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a nátrium-karboxi-metil-keményítő előzőleg egy 1 mm nyílásméretü szitán átszitált keverékével, és ezután a kapott keveréket enyhén domború tablettákká préseljük. A tablettákat egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben úgy vonjuk be, hogy 20 g sellak és 40 g (kis viszkozitású) hidroxi-propil-metil-cellulóz 110 g metanol és 1350 g diklór-metán elegyével készült oldatát fél óra alatt egyenletesen rápermetezzük a tablettákra. Ezalatt 60 °C hőmérsékletű levegő befúvásával a kapott drazsékat megszárítjuk. A fent említett hatóanyag helyett használhatunk valamely, a találmány szerinti eljárással előállított másik hatóanyagot is, a fentivel azonos mennyiségben. 30. példa I-( 4-Amino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo[3.1.1 ] heptán-2,4-dion-hidroklorid 115 mg l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heprán-2,4-diont (2. példa szerinti eljárással előállított vegyület) 5 ml etil-acetátban melegítés közben feloldunk és 0,55 ml (1,1 ekvivalens) etanolos 1 n hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk. Az elegyet jégen lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Op. : 220-222 ° (bomlás közben). Ezzel az eljárással azonos módon lehet az 1., a 3-10., a 12-17. és a 22-28. példa szerint előállított vegyületeket hidrokloriddá alakítani. A fentiekben előállított 220-222° olvadáspontú hídrokloridsót úgy alakíthatjuk szabad bázissá, hogy 107 mg hídrokloridsót kevés vízben oldunk, 4,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kevés etil-acetátban átkristályosítjuk. A 2. példa szerinti vegyülettel azonos vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
