192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 178-179 °C (etil-acetátból kristályosítva). A kiindulási anyag előállítása: 3-n-Butil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4dion 2,46 g 1 -(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 1,6 ml n-butilbromid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket etil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás útján kapjuk, op. : 120-123 °C. 24. példa l-(4-Amino-fenU)~3-izobutil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán~2,4~dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,0 g 3-izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etanolban 0,1 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 158-160 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). A kiindulási anyag előállítása: 3-Izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,76 g izobutiljodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 2 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op. : 136-137 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke : 0,6 (futtató elegy : etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye). 25. példa l~(4-Amino-fenil)-3~n~pentil~3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,58 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-pentil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 75 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op. : 92-94 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). A kiindulási anyag előállítása : l-(4~Nitro-fenil)-3-ti-pentil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion 2,46 g l(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,96 g n-pentil-jodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a terméket az oldószer ledesztillálása útján különítjük el, op. : 75-79 °C. 26. példa 1 - (4- Amino-fenil) -3~n~heptil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,1 g 3-n-heptil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etanolban 0,1 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket viasszerű, kristályos anyag formájában, szilikagél oszlopon való kromatográfiás tisztítás útján kapjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Op. : 69-71 °C, vékonyrétegkromatográfiás Rr-értéke: 0,25 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye). A kiindulási anyag előállítása: 3'n-Heptil-l-( 4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion 2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-formamiddaI készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,68 g n-heptil-bromid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op. : 91-92 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,63 (futtató elegy : etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye). 27. példa 3-A llil-1- ( 4-amino-fenil ) -3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 1,97 g 3-allil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1]heptán-2,4-dion és 5,2 g por alakú ón 14 ml víz és 14 ml tömény sósav keverékével készült elegyét másfél órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kevés vízzel hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt hígított nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Op. : 176-178 °C (etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
