192206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek előállítására
1 192 206 2 Azokat a reakcióképes csoportokat, amelyek nem vesznek részt a reakcióban, könnyen, például hidrolízissel vagy redukálással eltávolítható csoporttal védjük. A karboxilcsoportot hatásosan védhetjük például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzil-alkohollal vagy p-nitro-benzil-alkohollal való észterezéssel. Az aminocsoportot általában savcsoporttal, például alifás, aromás vagy heterogyűrús karbonsavból származó csoporttal, mint acetil-, benzoil- vagy piridin-karboxil-csoporttal, vagy szénsavból származó csoporttal, mint etoxi-karbonil-, benzil-oxikarbonil, terc-butoxi-karbonil vagy p-metoxibenzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy szulfonsavból származó csoporttal, mint p-toluol-szulfonil csoporttal védhetjük hatásosan, de más csoportok is alkalmazhatók védőcsoportként, például helyettesített vagy helyettesítő nélküli aril- vagy aralkilcsoportok, például benzilcsoport, trifenil-metilcsoport, vagy olyan csoportok, mint például az o-nitro-fenil-szulfenil- vagy 2-benzoil-l-metil-vinilcsoport. A lizin e-amino-csoportját és az arginin guanidinocsoportját ugyancsak célszerű védeni. A lizin e-amino-csoportjának védelmére szokásosan használt védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a tozilcsoport (Tos), az arginin guanidinocsoportjának védelmére pedig a nitrocsoport, az Mbs, a Tos vagy a Pms csoport. Bár az előzőekben említett aminosav kondenzálás során aminosavként cisztint használhatunk, ugyanolyan célravezető, ha helyette ciszteint használunk, amelynek tiolcsoportját (SH) valamely szokásos SH-védő csoporttal, például acetamido-metil vagy tritilcsoporttal védjük. Miután a teljes aminosav szekvenciát - a cisztinil helyén ciszteinillel - szintetizáltuk, a pepiidben lévő ciszteinil tiolcsoportját, adott esetben a tiol-védő csoport eltávolítása után, ismert módon hozzákapcsoljuk egy másik cisztein molekula tiolcsoportjához vagy azonos peptid másik molekulájának a tiolcsoportjához. A védőcsoportok lehasítása a kérdéses lehasítandó csoporttól függően a számos ismert eljárás valamelyikével, például trifluor-esetsawal vagy metánszulfonsawal történhet. Az (I) általános képletű peptidek savaddíciós sói előállíthatok a peptideknek közvetlenül a kívánt savas közegből történő izolálásával vagy a kinyert peptideket savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval vagy poliglutaminsavval való reagáltatással savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerint előállított peptidek, mint azt már említettük pszichofarmakológiás hatásúak, főként az emlékezési folyamatra hatnak. Hatásuk jelentős, meglepő módon az ismert neuropeptidek, például az oxitocin és a vazopresszin hatásánál nagyobb. Azok a találmány szerint előállított peptidek, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése vagy L—Arg nagymértékben elősegítik az emlékezés megerősítését és visszanyerését. Ezek a peptidek általában olyan esetben használhatóak, amikor az emlékezési folyamat vagy a szellemi teljesítmény serkentésére van szükség, így depresszió kezelésében, de főként a tanulási és emlékezési folyamatok zavarainak kezelésében, például az időskori szenilitás kezelésében. Azok a találmány szerint előállított peptidek, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése L—Leu gátolják az emlékezés megerősödését és visszanyerését. Ezek a peptidek általában olyan esetekben használhatóak, amikor a központi idegrendszer és főként a tanulási és emlékezési folyamatok gátlása kívánatos. Általában nyugtatóként és különösképpen kényszerneurózis kezelésére használhatóak. A találmány szerint előállított peptidek beadhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan, szublingválisan és intranazálisan. Á parenterális és intranazális adagolás abból a szempontból különösen előnyösek, hogy a peptid felszívódása ezen adagolásmódok mellett a legnagyobb. Ilyen alkalmazásukhoz a peptideket előnyösen valamely gyógyászati célra, ezen belül parenterális vagy intranazális adagoláshoz alkalmas segédanyaggal elegyítve oldattá, szuszpenzióvá (adott esetben mikrokapszulázással), emulzióvá vagy permetezhető készítménnyé alakítjuk. Megfelelő segéd- és/vagy töltőanyagokkal a találmány szerint előállított peptidek oriálisan alkalmazható készítménnyé, például pilulává, tablettává és bevonatos tablettává is alakíthatók. A találmány szerint előállított peptideket vagy peptidszármazékokat előnyösen napi 1 ng-5 pg/ testsúly kg dózisban parenterálisan vagy intranazálisan adagoljuk. A humán felhasználásra javasolt dózis napi 1-100 pg. Az orális és rektális adagolás esetén a dózis általában 10-100-szoros. A következő példákra vonatkozóan a következő megjegyzéseket tesszük: I. Ahol az optikai konfigurációt nem jelöljük, az L-forma értendő. íl. A védő- és áktiválócsoportok jelölésére alkalmazott rövidítések jelentése a következő : Sem = S-karbometoxi-szulfenil tBu = terc-butil Boc = terc-butoxi-karbonil Mbs = 4-metoxi-benzol-szulfonil Pms = pentametil-benzol-szulfonil Me = metil Trt = tritil TII. Az oldószerek és reagensek jelölésére alkalmazott rövidítések jelentése a következő : EtOH = etanol BuOH = butanol Py = piridin HOAc = ecetsav tBuOH = terc-butanol MeOH = metanol DMF = dimetil-formamid THF = tetrahidrofurán DCC = diciklohexil-karbodiimid DCU = diciklohexil-karbamid TFA = trifluor-ecetsav To = toluol HOBt = N-hidroxi-benzotriazol MSA = metánszulfonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
